Subtipos de mutações em KRAS exibem respostas imunes distintas e orientam tratamento oncológico personalizado
Uma nova pesquisa mostra que diferentes subtipos de mutação em KRAS geram ecossistemas tumorais distintos, com respostas imunes e desfechos clínicos variados. Os resultados indicam que combinar inibidores específicos da mutação com inibidores de checkpoint imunológico pode viabilizar estratégias de tratamento mais personalizadas.
KRAS é o oncogene mutado com maior frequência em todos os cânceres humanos. Embora há muito tempo se acredite que diferentes mutações em KRAS exerçam os mesmos efeitos de promoção do câncer, um novo estudo liderado por pesquisadores do UT Southwestern Medical Center sugere que diferentes tipos de mutação em KRAS podem afetar de maneiras variadas como as células cancerígenas interagem com as células imunes, impactando significativamente o comportamento das células malignas. As descobertas, publicadas em Science Translational Medicine, podem levar a terapias personalizadas com base no tipo de mutação em KRAS.
Até um terço dos pacientes com adenocarcinoma de pulmão, a forma mais comum de câncer de pulmão, apresenta mutações em KRAS que se acredita serem responsáveis pelo desenvolvimento e crescimento do tumor. Cerca de 41% desse grupo tem um tipo de mutação conhecido como G12C, enquanto 17% têm um tipo diferente de mutação conhecido como G12D. Muitas vezes se presumiu que essas mutações impulsionassem o câncer das mesmas maneiras, estimulando as células a se tornarem malignas, proliferarem e sobreviverem. No entanto, tumores com G12C tendem a responder melhor do que aqueles com G12D a uma classe de medicamentos oncológicos conhecida como inibidores de checkpoint imunológico. O motivo dessa discrepância não era totalmente compreendido.
Os pesquisadores trabalharam com camundongos portadores dessas mutações. O câncer nos animais com a mutação G12D se desenvolveu e progrediu de forma significativamente mais rápida do que nos animais com a mutação G12C. Camundongos com a mutação G12D também sobreviveram por um tempo significativamente menor. Os pesquisadores analisaram grandes bancos de dados de pacientes com câncer e encontraram um cenário semelhante: aqueles com a mutação G12D tendiam a receber o diagnóstico mais cedo na vida, sugerindo que seus tumores crescem mais rapidamente.
Ao examinar os tumores com mais detalhe, os pesquisadores observaram que genes associados à inflamação e à atividade imune estavam mais ativos em camundongos com a mutação G12C. Esses tumores abrigavam mais células imunes, incluindo linfócitos e células T citotóxicas conhecidas por combater o câncer, e mais PDL1, a molécula-alvo dos inibidores de checkpoint imunológico. Eles também produziam mais antígenos, moléculas que sinalizam ao sistema imunológico.
Os pesquisadores testaram os efeitos de medicamentos que têm como alvo cada tipo de mutação. Embora todos os camundongos tenham respondido inicialmente a essas terapias, aqueles com a mutação G12D recaíram mais rápido do que os com a mutação G12C. No entanto, quando camundongos com a mutação G12D foram tratados com um medicamento direcionado ao G12D, seus tumores apresentaram aumento na apresentação de antígenos e na produção de PDL1 e continham mais células imunes, de forma semelhante ao observado em tumores G12C. Quando os pesquisadores administraram um inibidor de checkpoint imunológico além do fármaco inibidor de G12D, muitos dos camundongos tiveram uma resposta completa, o que significa que seus tumores foram totalmente erradicados.
Essas descobertas sugerem que o tipo de mutação em KRAS importa, afetando o comportamento das células cancerígenas e a atividade imune desses cânceres de maneiras diferentes. Conhecer a mutação específica de KRAS de um paciente pode levar a planos de tratamento personalizados que incorporem inibidores específicos para a mutação e inibidores de checkpoint imunológico, melhorando o prognóstico.
O estudo foi financiado por subsídios do Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT Scholar Award RR160080), do National Institutes of Health (NIH) (R01CA289500, R01CA276058), do National Cancer Institute (NCI) UT Southwestern-MD Anderson Cancer Center Specialized Program of Research Excellence (SPORE) (5P50CA070907), do American Cancer Society Research Scholar Award (RSG-22-051-01-IBCD), da Forbeck Foundation e do NCI Cancer Center Support Grant (P30CA142543).