CAR-T细胞新策略同时瞄准实体瘤与血液肿瘤

研究人员开发出一种超敏感CAR-T细胞，能够检测极低水平的CD70蛋白，并在临床前模型中成功清除肾脏、卵巢和胰腺肿瘤。该研究发表在《Science》杂志上，聚焦CAR-T细胞治疗的一项关键局限：尽管其对某些血液肿瘤疗效显著，但由于细胞表面缺乏共同靶点，这类疗法在实体瘤中一直表现欠佳。

该研究提出了当前实体瘤CAR-T范式中的重要概念转变，提示问题未必在于肿瘤靶抗原缺失，而可能是受体灵敏度不足。与传统CAR设计相比，这种超敏感CAR-T细胞采用带有CD80/4-1BBL共刺激的HIT受体。

在另一项进展中，研究人员成功开发出用于实体瘤治疗、靶向KRASG12V/HLA-A*02:01复合物的CAR-T细胞。KRAS在三大常见癌种的肿瘤中经常发生突变：肺腺癌（30%）、结直肠癌（40%）以及胰腺导管腺癌（超过90%）。KRAS的主要突变，尤其是G12D和G12V，分别存在于60%至70%的胰腺癌以及20%至30%的结直肠癌中。

与既往策略相比，KRASG12V/HLA-A02:01靶向策略覆盖更广泛的患者人群。HLA-A02:01在亚洲人群中的检出率约为10%至20%，在欧美人群中更为常见，约为30%至50%；相比之下，HLA-A*11:01主要在亚洲人群中相对常见，约为15%至30%。目前，由于药物研发面临结构性挑战，针对KRAS G12V突变尚无可用的靶向治疗。

研究人员利用噬菌体抗体展示技术，从单链可变片段文库中筛选能够与HLA-A02:01呈递的KRASG12V肽段发生特异性、高亲和力相互作用的抗体。随后将这些抗体与CAR的胞内结构域4-1BB和CD3ζ组合，构建嵌合抗原受体，使其能够选择性靶向表达KRASG12V/HLA-A02:01的细胞。为提高临床应用的安全性，还加入了RQR8标签。

KRASG12V/HLA-A*02:01靶向CAR-T细胞在体外与体内均显示出抗肿瘤活性。尽管靶向CD19和B细胞成熟抗原的CAR-T细胞治疗已在血液肿瘤领域取得显著突破，但实体瘤治疗进展仍然有限，持续存在难以获得持久临床应答的障碍。

靶向CD70的研究提示，实体瘤可选靶点的范围可能扩大，患者筛选标准可能随之改变，监管复杂度也可能上升；同时，若灵敏度过高，还可能带来毒性风险。两种策略均旨在克服CAR-T细胞治疗在实体瘤中面临的重大障碍，其中靶点选择仍是一个关键挑战。