KRAS-Mutationssubtypen zeigen unterschiedliche Immunantworten und weisen den Weg zu personalisierten Krebstherapien
Neue Forschungsergebnisse zeigen, dass unterschiedliche KRAS-Mutationstypen jeweils eigene Tumorökosysteme mit variierenden Immunantworten hervorbringen. Dies könnte personalisierte Therapiestrategien ermöglichen, die mutationsspezifische Inhibitoren mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren kombinieren.
KRAS ist das am häufigsten mutierte Onkogen in allen menschlichen Krebsarten. Obwohl man lange davon ausging, dass unterschiedliche KRAS-Mutationen dieselben krebsfördernden Effekte ausüben, deutet eine neue Studie unter Leitung von Forschenden des UT Southwestern Medical Center darauf hin, dass verschiedene KRAS-Mutationstypen unterschiedlich beeinflussen können, wie Krebszellen mit Immunzellen interagieren, was das Verhalten der malignen Zellen erheblich prägt. Die in Science Translational Medicine veröffentlichten Ergebnisse könnten zu personalisierten Therapien auf Basis des KRAS-Mutationstyps führen.
Bis zu ein Drittel der Patientinnen und Patienten mit Lungenadenokarzinom, der häufigsten Form von Lungenkrebs, weist KRAS-Mutationen auf, denen eine zentrale Rolle bei Tumorentstehung und -wachstum zugeschrieben wird. Rund 41% dieser Gruppe haben einen Mutationstyp, der als G12C bekannt ist, während 17% einen anderen Mutationstyp namens G12D aufweisen. Oft wurde angenommen, dass diese Mutationen Krebs auf dieselbe Weise antreiben, indem sie Zellen dazu bringen, malign zu werden, zu proliferieren und zu überleben. Tumoren mit G12C sprechen jedoch tendenziell besser als solche mit G12D auf eine Klasse von Krebsmedikamenten an, die als Immun-Checkpoint-Inhibitoren (immune checkpoint inhibitors) bekannt sind. Der Grund für diese Diskrepanz ist bislang nicht vollständig verstanden.
Die Forschenden arbeiteten mit Mäusen, die diese Mutationen trugen. Krebs entwickelte sich und schritt bei Tieren mit der G12D-Mutation deutlich schneller voran als bei Tieren mit der G12C-Mutation. Mäuse mit der G12D-Mutation überlebten zudem signifikant kürzer. Die Forschenden werteten große Datenbanken von Krebspatientinnen und -patienten aus und fanden ein ähnliches Bild: Personen mit der G12D-Mutation wurden tendenziell früher im Leben diagnostiziert, was darauf hindeutet, dass ihre Tumoren schneller wachsen.
Bei einer genaueren Untersuchung der Tumoren zeigte sich, dass Gene, die mit Entzündung und Immunaktivität assoziiert sind, bei Mäusen mit der G12C-Mutation stärker aktiv waren. Diese Tumoren enthielten mehr Immunzellen, darunter Lymphozyten und zytotoxische T-Zellen, die bekanntermaßen Krebs bekämpfen, sowie mehr PDL1, das Molekül, auf das Immun-Checkpoint-Inhibitoren abzielen. Außerdem produzierten sie mehr Antigene, also Moleküle, die das Immunsystem alarmieren.
Die Forschenden testeten die Wirkung von Medikamenten, die jeweils auf den entsprechenden Mutationstyp abzielen. Während alle Mäuse zunächst auf diese Therapien ansprachen, kam es bei Tieren mit der G12D-Mutation schneller zu einem Rückfall als bei jenen mit der G12C-Mutation. Wurden Mäuse mit der G12D-Mutation jedoch mit einem G12D-gerichteten Medikament behandelt, zeigten ihre Tumoren eine erhöhte Antigenpräsentation und PDL1-Produktion und enthielten mehr Immunzellen – ähnlich wie bei G12C-Tumoren beobachtet. Als die Forschenden zusätzlich zu dem G12D-hemmenden Medikament einen Immun-Checkpoint-Inhibitor verabreichten, zeigte ein großer Teil der Mäuse ein vollständiges Ansprechen, das heißt, die Tumoren wurden vollständig eradiziert.
Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der KRAS-Mutationstyp eine Rolle spielt und das Verhalten von Krebszellen sowie die Immunaktivität dieser Tumoren auf unterschiedliche Weise beeinflusst. Die Kenntnis der spezifischen KRAS-Mutation einer Patientin oder eines Patienten könnte zu personalisierten Behandlungsplänen führen, die mutationsspezifische Inhibitoren und Immun-Checkpoint-Inhibitoren kombinieren und so die Prognose verbessern.
Die Studie wurde durch Fördermittel des Cancer Prevention and Research Institute of Texas (CPRIT Scholar Award RR160080), der National Institutes of Health (NIH) (R01CA289500, R01CA276058), des National Cancer Institute (NCI) UT Southwestern-MD Anderson Cancer Center Specialized Program of Research Excellence (SPORE) (5P50CA070907), des American Cancer Society Research Scholar Award (RSG-22-051-01-IBCD), der Forbeck Foundation sowie durch den NCI Cancer Center Support Grant (P30CA142543) finanziert.