双重抗血管生成治疗在晚期肾癌中改善结局
III期LITESPARK-011试验显示，在既往接受治疗的肾细胞癌患者中，belzutifan联合lenvatinib较单药cabozantinib显著延长无进展生存期，并降低疾病进展或死亡风险。与此同时，局部晚期疾病的新辅助研究也提示CPI+TKI联合方案可带来可观的肿瘤缩小与一定比例的完全病理缓解。
在LITESPARK-011试验中，针对既往接受过治疗的肾癌患者，双重抗血管生成治疗相比单药显著延长了无进展生存期。与单药cabozantinib治疗的中位PFS为10.7个月相比，缺氧诱导因子抑制剂belzutifan联合lenvatinib将中位PFS提高至14.8个月。然而，在中期分析中，作为第二个主要终点的总生存期并未出现显著差异（34.9 vs 27.6个月）。
LITESPARK-011研究是首个评估HIF抑制剂联合VEGF抑制剂的III期临床试验，也是首个在既往接受过免疫治疗的肾细胞癌人群中，相比当代VEGF抑制治疗显示结局改善的III期试验。这项国际研究纳入了不可切除的局部晚期/转移性透明细胞肾细胞癌患者，这些患者在一线或二线抗PD(L)1治疗后出现疾病进展。
在中位随访29个月后，belzutifan-lenvatinib联合方案将疾病进展或死亡风险降低了30%（95% CI 0.59-0.84，P=0.0007）。里程碑PFS分析在12个月（55% vs 41.0%）和24个月（35.6% vs 19.1%）均显示联合方案更具优势。
联合方案的客观缓解率为52.6%，而cabozantinib为40.2%，但在最终分析时差异未达到统计学显著。在中位随访19个月的首次中期分析中已观察到显著差异（52.6% vs 39.6%，P=0.0002）。与单药cabozantinib相比，联合方案的中位缓解持续时间几乎延长一倍（23.0 vs 12.3个月）。
联合用药在毒性方面也存在一定权衡。Belzutifan联合lenvatinib导致贫血和蛋白尿更多，但腹泻、手足综合征、口腔炎和味觉障碍更少。两项特别关注的不良事件——缺氧和心功能障碍——出现在联合治疗患者中，而随机分配至cabozantinib的患者中几乎未见。
Belzutifan通过阻断包括VEGF在内的促血管生成基因转录来抑制血管生成。在RCC中将该药与VEGF抑制剂联合以增强抗血管生成活性具有坚实的理论依据。在一项针对既往治疗过的RCC患者（超过一半接受过ICIs）的II期研究中，belzutifan联合cabozantinib的ORR为31%。相比之下，一项cabozantinib的III期研究显示，在既往接受过酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者中，ORR为17%。
在局部晚期疾病的新辅助治疗场景中，一组17例无转移RCC患者（多数具有高危特征并伴静脉肿瘤血栓）接受了检查点抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂方案，主要为lenvatinib联合pembrolizumab。中位治疗7个月后，中位影像学肿瘤缩小幅度为27%，与前瞻性新辅助CPI+TKI试验报道的缩小幅度相当或更优，并明显优于CPI单药治疗（其原发肿瘤缩小有限）。
超过一半患者出现病理T分期降期，且17.6%达到完全病理缓解（ypT0），尽管影像学缓解与残存可存活肿瘤之间并无相关性。静脉肿瘤血栓的反应具有临床意义：在累及下腔静脉的患者中，50%出现Mayo血栓分级下降，且未观察到进展。所有患者均可实施肾切除术与血栓切除术，围手术期发病率可接受。严重并发症较少，且主要发生在血栓复杂的病例中。