Une bithérapie antiangiogénique améliore les résultats dans le cancer du rein avancé
L’essai de phase III LITESPARK-011 montre que belzutifan associé au lenvatinib améliore significativement la survie sans progression par rapport au cabozantinib chez des patients atteints de carcinome à cellules rénales déjà traités. En parallèle, des données néoadjuvantes suggèrent des réponses pathologiques complètes et une réduction cliniquement pertinente des thrombi veineux dans les formes localement avancées.
La bithérapie antiangiogénique chez des patients atteints d’un cancer du rein déjà traité a significativement amélioré la survie sans progression par rapport à un traitement unique dans l’essai LITESPARK-011. La SSP médiane est passée de 10,7 mois avec le cabozantinib en monothérapie à 14,8 mois avec l’inhibiteur du facteur induit par l’hypoxie (hypoxia-inducible factor, HIF) belzutifan associé au lenvatinib. Toutefois, la survie globale, deuxième critère principal, n’a pas différé de façon significative (34,9 vs 27,6 mois) lors de l’analyse intermédiaire.
L’étude LITESPARK-011 est le premier essai de phase III évaluant un inhibiteur de HIF associé à un inhibiteur de VEGF, ainsi que le premier essai de phase III dans le carcinome à cellules rénales prétraité par immunothérapie montrant un bénéfice versus une inhibition contemporaine du VEGF. Cette étude internationale a inclus des patients présentant un carcinome à cellules rénales à cellules claires localement avancé non résécable et/ou métastatique, ayant progressé après un traitement anti-PD(L)1 de première ou de deuxième ligne.
Après un suivi médian de 29 mois, l’association belzutifan–lenvatinib a entraîné une réduction de 30% du risque de progression de la maladie ou de décès (IC à 95% : 0,59–0,84, P=0,0007). Les analyses de la SSP à des temps repères favorisaient l’association à 12 mois (55% vs 41,0%) et à 24 mois (35,6% vs 19,1%).
L’association était liée à un taux de réponse objective de 52,6% contre 40,2% avec le cabozantinib, bien que la différence n’ait pas atteint la significativité statistique lors de l’analyse finale. Une différence significative était observée lors d’une première analyse intermédiaire après un suivi médian de 19 mois (52,6% vs 39,6%, P=0,0002). La durée médiane de réponse était presque deux fois plus longue avec l’association qu’avec le cabozantinib en monothérapie (23,0 vs 12,3 mois).
L’utilisation de l’association s’est accompagnée de certains compromis en termes de toxicité. Belzutifan plus lenvatinib a provoqué davantage d’anémie et de protéinurie, mais moins de diarrhée, de syndrome main-pied, de stomatite et de dysgueusie. Deux événements indésirables d’intérêt particulier, l’hypoxie et la dysfonction cardiaque, sont survenus chez des patients traités par l’association, mais chez presque aucun patient randomisé dans le bras cabozantinib.
Belzutifan inhibe l’angiogenèse en bloquant la transcription de gènes pro-angiogéniques, notamment VEGF. Il existe une justification solide à associer ce médicament à un inhibiteur de VEGF dans le carcinome à cellules rénales (RCC) afin d’augmenter l’activité antiangiogénique. Dans une étude de phase II chez des patients atteints de RCC déjà traité (plus de la moitié ayant reçu des ICI), l’association belzutifan et cabozantinib a conduit à un ORR de 31%. À titre de comparaison, une étude de phase III du cabozantinib a montré un ORR de 17% chez des patients précédemment traités par des inhibiteurs de tyrosine kinase.
En situation néoadjuvante pour une maladie localement avancée, une cohorte de 17 patients atteints de RCC non métastatique, pour la plupart avec des caractéristiques à haut risque et un thrombus tumoral veineux, a reçu des associations d’inhibiteur de point de contrôle immunitaire (checkpoint inhibitor, CPI) et d’inhibiteur de tyrosine kinase, principalement lenvatinib plus pembrolizumab. Après une durée médiane de traitement de sept mois, la réduction tumorale radiographique médiane était de 27%, comparable ou supérieure aux diminutions rapportées dans des essais prospectifs néoadjuvants CPI+TKI, et nettement supérieure à la monothérapie par CPI, qui n’a montré qu’une réduction minimale de la tumeur primitive.
Plus de la moitié des patients ont présenté un abaissement du stade T anatomopathologique, et 17,6% ont obtenu une réponse pathologique complète (ypT0), malgré l’absence de corrélation entre la réponse à l’imagerie et la présence d’une tumeur viable résiduelle. La réponse du thrombus tumoral veineux était cliniquement pertinente : 50% des patients avec atteinte de la veine cave ont présenté une diminution du niveau de thrombus selon Mayo, sans progression observée. La néphrectomie et la thrombectomie ont été réalisables chez tous les patients, avec une morbidité périopératoire acceptable. Les complications majeures étaient limitées et survenaient principalement dans les cas complexes de thrombus.