Duale antiangiogene Therapie verbessert Ergebnisse bei fortgeschrittenem Nierenkrebs
Eine Phase‑III‑Studie (LITESPARK‑011) zeigt, dass belzutifan plus lenvatinib das progressionsfreie Überleben bei zuvor behandeltem fortgeschrittenem klarzelligem Nierenzellkarzinom im Vergleich zu cabozantinib signifikant verlängert. Neoadjuvante Daten bei lokal fortgeschrittener Erkrankung deuten zudem auf relevante pathologische und thrombusbezogene Effekte hin, bei insgesamt akzeptabler perioperativer Morbidität.
Die duale antiangiogene Therapie bei zuvor behandeltem Nierenkrebs verbesserte im LITESPARK-011‑Trial das progressionsfreie Überleben (PFS) gegenüber einer Monotherapie signifikant. Das mediane PFS stieg von 10,7 Monaten unter Cabozantinib als Einzelsubstanz auf 14,8 Monate unter dem Hypoxie-induzierbaren Faktor‑Inhibitor (HIF inhibitor) belzutifan und lenvatinib. Das Gesamtüberleben, ein zweiter primärer Endpunkt, unterschied sich in der Interimsanalyse jedoch nicht signifikant (34,9 vs. 27,6 Monate).
LITESPARK-011 ist die erste Phase‑III‑Studie eines HIF‑Inhibitors plus eines VEGF‑Inhibitors sowie die erste Phase‑III‑Studie beim Nierenzellkarzinom, das zuvor mit Immuntherapie behandelt wurde, die gegenüber einer zeitgemäßen VEGF‑Inhibition ein verbessertes Ergebnis zeigt. In die internationale Studie wurden Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem lokal fortgeschrittenem/metastasiertem klarzelligem Nierenzellkarzinom aufgenommen, bei denen es nach einer Anti‑PD(L)1‑Behandlung in der Erst- oder Zweitlinie zu einer Progression gekommen war.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29 Monaten führte die Kombination belzutifan‑lenvatinib zu einer 30%igen Reduktion des Risikos (Hazard) für Krankheitsprogression oder Tod (95% CI 0,59–0,84, P=0,0007). Landmark‑Analysen des PFS sprachen nach 12 Monaten (55% vs. 41,0%) und 24 Monaten (35,6% vs. 19,1%) zugunsten der Kombination.
Die Kombination war mit einer objektiven Ansprechrate (ORR) von 52,6% gegenüber 40,2% unter Cabozantinib assoziiert, wobei der Unterschied in der finalen Analyse keine statistische Signifikanz erreichte. Ein signifikanter Unterschied zeigte sich in einer ersten Interimsanalyse nach einer medianen Nachbeobachtung von 19 Monaten (52,6% vs. 39,6%, P=0,0002). Die mediane Ansprechdauer war unter der Kombination im Vergleich zu Cabozantinib als Einzelsubstanz nahezu doppelt so lang (23,0 vs. 12,3 Monate).
Der Einsatz der Kombination war mit gewissen Abwägungen hinsichtlich der Toxizität verbunden. Belzutifan plus lenvatinib verursachte mehr Anämie und Proteinurie, aber weniger Diarrhö, Hand‑Fuß‑Syndrom, Stomatitis und Dysgeusie. Zwei unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse, Hypoxie und kardiale Dysfunktion, traten bei mit der Kombination behandelten Patientinnen und Patienten auf, jedoch bei nahezu keinen Patientinnen und Patienten, die zu Cabozantinib randomisiert worden waren.
Belzutifan hemmt die Angiogenese, indem es die Transkription proangiogener Gene, einschließlich VEGF, blockiert. Es besteht eine starke Begründung dafür, das Medikament beim Nierenzellkarzinom (RCC) mit einem VEGF‑Inhibitor zu kombinieren, um die antiangiogene Aktivität zu steigern. In einer Phase‑II‑Studie bei zuvor behandeltem RCC (mehr als die Hälfte mit ICIs) führte die Kombination aus belzutifan und cabozantinib zu einer ORR von 31%. Zum Vergleich: In einer Phase‑III‑Studie zu cabozantinib lag die ORR bei 17% bei Patientinnen und Patienten, die zuvor mit Tyrosinkinase‑Inhibitoren behandelt worden waren.
Im neoadjuvanten Setting bei lokal fortgeschrittener Erkrankung erhielt eine Kohorte von 17 nicht metastasierten RCC‑Patientinnen und ‑Patienten, die überwiegend Hochrisikomerkmale und einen venösen Tumorthrombus aufwiesen, Kombinationen aus Checkpoint‑Inhibitor plus Tyrosinkinase‑Inhibitor, überwiegend lenvatinib plus pembrolizumab. Nach einer medianen Behandlungsdauer von sieben Monaten betrug die mediane radiographische Tumorreduktion 27% – vergleichbar mit oder höher als die in prospektiven neoadjuvanten CPI+TKI‑Studien berichteten Rückgänge – und klar überlegen gegenüber einer CPI‑Monotherapie, die nur eine minimale Schrumpfung des Primärtumors gezeigt hat.
Mehr als die Hälfte der Patientinnen und Patienten zeigte ein Downstaging des pathologischen T‑Stadiums, und 17,6% erreichten ein komplettes pathologisches Ansprechen (ypT0), obwohl keine Korrelation zwischen dem bildgebenden Ansprechen und verbleibendem vitalem Tumor bestand. Das Ansprechen des venösen Tumorthrombus war klinisch relevant: 50% der Patientinnen und Patienten mit Vena‑cava‑Beteiligung zeigten eine Reduktion des Mayo‑Thrombus‑Levels, ohne dass eine Progression beobachtet wurde. Nephrektomie und Thrombektomie waren bei allen Patientinnen und Patienten durchführbar, bei akzeptabler perioperativer Morbidität. Schwere Komplikationen waren begrenzt und traten überwiegend in Fällen mit komplexem Thrombus auf.