La doble terapia antiangiogénica mejora los resultados en el cáncer renal avanzado
Un ensayo de fase III mostró que belzutifan más lenvatinib mejoró de forma significativa la supervivencia libre de progresión frente a cabozantinib en pacientes con carcinoma de células renales previamente tratado. En paralelo, estudios en neoadyuvancia sugieren respuestas patológicas prometedoras en enfermedad localmente avanzada, con un perfil de toxicidad que implica ciertos compromisos.
La doble terapia antiangiogénica para el cáncer de riñón previamente tratado mejoró de forma significativa la supervivencia libre de progresión (PFS) frente a un solo fármaco en el ensayo LITESPARK-011. La PFS mediana mejoró de 10.7 meses con cabozantinib en monoterapia a 14.8 meses con el inhibidor del factor inducible por hipoxia (HIF) belzutifan y lenvatinib. Sin embargo, la supervivencia global, un segundo criterio principal de valoración, no difirió de manera significativa (34.9 vs 27.6 meses) en el análisis interino.
El estudio LITESPARK-011 es el primer ensayo de fase III de un inhibidor de HIF más un inhibidor de VEGF y el primer ensayo de fase III en carcinoma de células renales previamente tratado con inmunoterapia que muestra un resultado mejorado frente a la inhibición contemporánea de VEGF. El estudio internacional incluyó a pacientes con carcinoma de células renales de células claras localmente avanzado irresecable/metastásico que había progresado tras tratamiento anti-PD(L)1 de primera o segunda línea.
Tras una mediana de seguimiento de 29 meses, la combinación belzutifan-lenvatinib se asoció con una reducción del 30% en el riesgo (hazard) de progresión de la enfermedad o muerte (IC del 95%: 0.59-0.84, P=0.0007). Los análisis de PFS por puntos de referencia favorecieron a la combinación a los 12 meses (55% vs 41.0%) y a los 24 meses (35.6% vs 19.1%).
La combinación se asoció con una tasa de respuesta objetiva (ORR) del 52.6% frente al 40.2% con cabozantinib, aunque la diferencia no alcanzó significación estadística en el análisis final. Se observó una diferencia significativa en un primer análisis interino tras una mediana de seguimiento de 19 meses (52.6% vs 39.6%, P=0.0002). La mediana de duración de la respuesta fue casi el doble con la combinación frente a cabozantinib en monoterapia (23.0 vs 12.3 meses).
El uso de la combinación conllevó algunos compromisos en términos de toxicidad. Belzutifan más lenvatinib causó más anemia y proteinuria, pero menos diarrea, síndrome mano-pie, estomatitis y disgeusia. Dos acontecimientos adversos de especial interés, hipoxia y disfunción cardiaca, ocurrieron en pacientes tratados con la combinación, pero en casi ningún paciente aleatorizado a cabozantinib.
Belzutifan inhibe la angiogénesis al bloquear la transcripción de genes proangiogénicos, incluido VEGF. Existe una sólida justificación para combinar el fármaco con un inhibidor de VEGF en el carcinoma de células renales (RCC) para aumentar la actividad antiangiogénica. En un estudio de fase II en pacientes con RCC previamente tratado (más de la mitad con inhibidores de puntos de control inmunitario [ICIs]), la combinación de belzutifan y cabozantinib logró una ORR del 31%. En comparación, un estudio de fase III de cabozantinib mostró una ORR del 17% en pacientes previamente tratados con inhibidores de tirosina quinasa.
En el contexto neoadyuvante para enfermedad localmente avanzada, una cohorte de 17 pacientes con RCC no metastásico, la mayoría con características de alto riesgo y trombo tumoral venoso, recibió combinaciones de inhibidor de punto de control más inhibidor de tirosina quinasa, predominantemente lenvatinib más pembrolizumab. Tras una mediana de siete meses de tratamiento, la reducción tumoral radiográfica mediana fue del 27%, comparable o superior a las reducciones comunicadas en ensayos prospectivos neoadyuvantes de CPI+TKI y claramente superior a la monoterapia con CPI, que ha mostrado una reducción mínima del tumor primario.
Más de la mitad de los pacientes presentó una reducción patológica del estadio T, y el 17.6% alcanzó una respuesta patológica completa (ypT0), pese a no observarse correlación entre la respuesta en las imágenes y el tumor viable residual. La respuesta del trombo tumoral venoso fue clínicamente relevante: el 50% de los pacientes con afectación de la vena cava presentó una reducción del nivel de trombo según Mayo, sin progresión observada. La nefrectomía y la trombectomía fueron factibles en todos los pacientes, con morbilidad perioperatoria aceptable. Las complicaciones mayores fueron limitadas y ocurrieron principalmente en casos de trombo complejo.