Terapia antiangiogênica dupla melhora desfechos em câncer de rim avançado
Um ensaio de fase III mostrou que belzutifan em combinação com lenvatinib melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão em comparação com cabozantinib em pacientes com carcinoma de células renais previamente tratados. Estudos no cenário neoadjuvante também sugerem atividade relevante em doença localmente avançada, com respostas patológicas e redução de trombo venoso em parte dos pacientes.
A terapia antiangiogênica dupla para câncer de rim previamente tratado melhorou significativamente a sobrevida livre de progressão em comparação com um único fármaco no estudo LITESPARK-011. A mediana de PFS aumentou de 10,7 meses com cabozantinib em monoterapia para 14,8 meses com o inibidor do fator induzível por hipóxia belzutifan e lenvatinib. No entanto, a sobrevida global, um segundo desfecho primário, não diferiu significativamente (34,9 vs 27,6 meses) na análise interina.
O estudo LITESPARK-011 é o primeiro ensaio de fase III de um inibidor de HIF combinado a um inibidor de VEGF e o primeiro ensaio de fase III em carcinoma de células renais previamente tratado com imunoterapia a demonstrar melhora de desfecho em comparação com a inibição contemporânea de VEGF. O estudo internacional incluiu pacientes com carcinoma de células renais de células claras localmente avançado irressecável/metastático que havia progredido após tratamento anti-PD(L)1 de primeira ou segunda linha.
Após um seguimento mediano de 29 meses, a combinação belzutifan-lenvatinib resultou em uma redução de 30% no risco (hazard) de progressão da doença ou morte (IC 95% 0,59-0,84, P=0,0007). As análises de PFS por marcos temporais favoreceram a combinação aos 12 meses (55% vs 41,0%) e aos 24 meses (35,6% vs 19,1%).
A combinação foi associada a uma taxa de resposta objetiva de 52,6% versus 40,2% com cabozantinib, embora a diferença não tenha atingido significância estatística na análise final. Uma diferença significativa foi observada em uma primeira análise interina após um seguimento mediano de 19 meses (52,6% vs 39,6%, P=0,0002). A mediana da duração da resposta foi quase duas vezes maior com a combinação versus cabozantinib em monoterapia (23,0 vs 12,3 meses).
O uso da combinação envolveu algumas compensações em toxicidade. Belzutifan mais lenvatinib causou mais anemia e proteinúria, porém menos diarreia, síndrome mão-pé, estomatite e disgeusia. Dois eventos adversos de interesse especial, hipóxia e disfunção cardíaca, ocorreram em pacientes tratados com a combinação, mas em quase nenhum paciente randomizado para cabozantinib.
Belzutifan inibe a angiogênese ao bloquear a transcrição de genes pró-angiogênicos, incluindo VEGF. Há uma forte justificativa para combinar o fármaco com um inibidor de VEGF no carcinoma de células renais (RCC) para aumentar a atividade antiangiogênica. Em um estudo de fase II com pacientes com RCC previamente tratado (mais da metade com ICIs), a combinação de belzutifan e cabozantinib levou a uma ORR de 31%. Em comparação, um estudo de fase III de cabozantinib mostrou uma ORR de 17% em pacientes previamente tratados com inibidores de tirosina quinase.
No cenário neoadjuvante para doença localmente avançada, uma coorte de 17 pacientes com RCC não metastático, a maioria com características de alto risco e trombo tumoral venoso, recebeu combinações de inibidor de checkpoint (checkpoint inhibitor) com inibidor de tirosina quinase, predominantemente lenvatinib mais pembrolizumab. Após uma mediana de sete meses de tratamento, a redução tumoral radiográfica mediana foi de 27%, comparável ou superior às reduções relatadas em ensaios prospectivos neoadjuvantes de CPI+TKI e claramente superior à monoterapia com CPI, que demonstrou encolhimento mínimo do tumor primário.
Mais da metade dos pacientes apresentou redução do estágio patológico T, e 17,6% alcançaram uma resposta patológica completa (ypT0), apesar de não haver correlação entre a resposta por imagem e o tumor viável residual. A resposta do trombo tumoral venoso foi clinicamente relevante: 50% dos pacientes com envolvimento da veia cava apresentaram redução no nível de trombo de Mayo, sem progressão observada. Nefrectomia e trombectomia foram factíveis em todos os pacientes, com morbidade perioperatória aceitável. As complicações maiores foram limitadas e ocorreram principalmente em casos de trombo complexo.