이중 항혈관신생 치료, 진행성 신장암에서 치료 성적 개선

이전에 치료받은 신장암에서 이중 항혈관신생 치료가 LITESPARK-011 시험에서 단일 약제 대비 무진행생존기간을 유의하게 개선했다. 단독 cabozantinib의 중앙값 PFS는 10.7개월이었으나, 저산소 유도 인자 억제제 belzutifan과 lenvatinib 병용에서는 14.8개월로 개선됐다. 그러나 두 번째 1차 평가변수인 전체생존기간은 중간 분석에서 유의한 차이가 없었다(34.9 vs 27.6개월).

LITESPARK-011 연구는 HIF 억제제와 VEGF 억제제 병용의 첫 3상 시험이자, 면역치료를 받은 후의 신세포암에서 현대적 VEGF 억제 치료 대비 개선된 결과를 보인 첫 3상 시험이다. 국제 다기관 연구로, 1차 또는 2차 항-PD(L)1 치료 후 진행한 절제 불가능 국소 진행성/전이성 투명세포 신세포암 환자를 등록했다.

중앙 추적관찰 기간 29개월 후 belzutifan-lenvatinib 병용은 질병 진행 또는 사망 위험을 30% 감소시켰다(95% CI 0.59-0.84, P=0.0007). 랜드마크 PFS 분석에서도 12개월(55% vs 41.0%)과 24개월(35.6% vs 19.1%) 모두 병용요법이 우세했다.

병용요법의 객관적 반응률(ORR)은 52.6%로 cabozantinib의 40.2%보다 높았으나, 최종 분석에서는 통계적 유의성에 도달하지 못했다. 다만 중앙 추적관찰 19개월 시점의 첫 중간 분석에서는 유의한 차이가 확인됐다(52.6% vs 39.6%, P=0.0002). 반응 지속기간 중앙값은 병용요법이 단독 cabozantinib보다 거의 2배 길었다(23.0 vs 12.3개월).

병용요법 사용에는 독성 측면의 상충점이 있었다. Belzutifan plus lenvatinib는 빈혈과 단백뇨를 더 많이 유발했으나, 설사, 수족증후군, 구내염, 미각이상은 더 적었다. 특별 관심 이상반응 2가지인 저산소증과 심장기능장애는 병용군에서 발생했으나, cabozantinib에 무작위 배정된 환자에서는 거의 발생하지 않았다.

Belzutifan은 VEGF를 포함한 친혈관신생 유전자의 전사를 차단해 혈관신생을 억제한다. RCC에서 항혈관신생 활성을 높이기 위해 이 약제를 VEGF 억제제와 병용할 강한 근거가 존재한다. 이전에 치료받은 RCC 환자(절반 이상이 ICI 사용) 대상 2상 연구에서 belzutifan과 cabozantinib 병용은 ORR 31%를 보였다. 비교로, cabozantinib 3상 연구에서는 이전에 티로신 키나아제 억제제 치료를 받은 환자에서 ORR 17%가 보고됐다.

국소 진행성 질환의 수술 전 보조요법(neoadjuvant) 환경에서, 전이 없는 RCC 환자 17명 코호트(대부분 고위험 특징과 정맥 종양 혈전 보유)는 체크포인트 억제제 plus 티로신 키나아제 억제제 병용을 투여받았으며, 주로 lenvatinib plus pembrolizumab이었다. 중앙 치료 기간 7개월 후 영상학적 종양 감소 중앙값은 27%로, 전향적 neoadjuvant CPI+TKI 시험에서 보고된 감소와 비슷하거나 이를 상회했으며, 원발 종양 축소가 미미하다고 알려진 CPI 단독요법보다 명확히 우수했다.

환자의 절반 이상에서 병리학적 T 병기 하향(downstaging)이 관찰됐고, 영상 반응과 잔존 생존 종양 사이의 상관관계가 없음에도 17.6%는 완전 병리학적 반응(ypT0)을 달성했다. 정맥 종양 혈전 반응은 임상적으로 의미가 있었는데, 하대정맥 침범 환자의 50%에서 Mayo 혈전 단계가 감소했고 진행은 관찰되지 않았다. 신절제술과 혈전절제술은 모든 환자에서 시행 가능했으며 수술 전후 이환율은 허용 가능한 수준이었다. 중대한 합병증은 제한적이었고 주로 복잡한 혈전 사례에서 발생했다.