進行腎がんで二重の抗血管新生療法が転帰を改善
第III相LITESPARK-011試験で、belzutifanとlenvatinibの併用は、既治療の腎細胞がん患者においてcabozantinib単剤に比べ無増悪生存期間を有意に延長した。局所進行例の術前治療でも、完全病理学的奏効や腫瘍血栓レベル低下が一定割合で認められ、今後の可能性が示された。
既治療の腎がんに対する二重の抗血管新生療法は、LITESPARK-011試験において単剤治療と比べて無増悪生存期間（PFS）を有意に改善した。PFS中央値は、cabozantinib単剤の10.7カ月から、低酸素誘導因子（HIF）阻害薬belzutifanとlenvatinib併用の14.8カ月へと延長した。ただし、もう一つの主要評価項目である全生存期間（OS）は、中間解析時点で有意差を示さなかった（34.9カ月 vs 27.6カ月）。
LITESPARK-011試験は、HIF阻害薬とVEGF阻害薬の併用を検証した初の第III相試験であり、免疫療法既治療の腎細胞がんにおいて、現行のVEGF阻害療法と比べて転帰改善を示した初の第III相試験でもある。本国際試験には、一次または二次治療の抗PD(L)1治療後に増悪した、切除不能の局所進行／転移性の淡明細胞型腎細胞がん患者が登録された。
追跡期間中央値29カ月時点で、belzutifan-lenvatinib併用は、疾患進行または死亡のハザードを30%低下させた（95% CI 0.59-0.84、P=0.0007）。ランドマークPFS解析でも、12カ月（55% vs 41.0%）および24カ月（35.6% vs 19.1%）で併用群が優れていた。
客観的奏効率（ORR）は、併用群52.6%に対しcabozantinib群40.2%であったが、最終解析では統計学的有意差に達しなかった。一方、追跡期間中央値19カ月時点の第1回中間解析では有意差が認められた（52.6% vs 39.6%、P=0.0002）。奏効期間中央値は、cabozantinib単剤と比べて併用群でほぼ2倍長かった（23.0カ月 vs 12.3カ月）。
併用療法には毒性面でのトレードオフも伴った。belzutifan plus lenvatinibでは貧血と蛋白尿が多かった一方、下痢、手足症候群、口内炎、味覚異常は少なかった。特に注目すべき有害事象として低酸素および心機能障害が併用群で発生したが、cabozantinibに割り付けられた患者ではほとんど認められなかった。
Belzutifanは、VEGFを含む血管新生促進遺伝子の転写を阻害することで血管新生を抑制する。腎細胞がん（RCC）では、抗血管新生活性を高める目的で本薬をVEGF阻害薬と併用する強い合理性がある。既治療RCC患者（半数超がICI治療歴あり）を対象とした第II相試験では、belzutifanとcabozantinibの併用によりORRは31%となった。これに対し、cabozantinibの第III相試験では、チロシンキナーゼ阻害薬既治療患者のORRは17%であった。
局所進行例に対する術前（neoadjuvant）治療では、転移のないRCC患者17例のコホート（多くが高リスク因子と静脈内腫瘍血栓を有する）に対し、チェックポイント阻害薬（CPI）とチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）の併用が投与され、主にlenvatinib plus pembrolizumabが用いられた。治療期間中央値7カ月後、画像上の腫瘍縮小率中央値は27%であり、前向きの術前CPI+TKI試験で報告された縮小率と同等またはそれ以上で、原発巣の縮小が最小限にとどまることが示されているCPI単剤よりも明らかに優れていた。
病理学的には、半数超で病理学的Tステージのダウンステージが認められ、画像反応と残存生存腫瘍との相関はみられなかったにもかかわらず、17.6%が完全病理学的奏効（ypT0）を達成した。静脈内腫瘍血栓の反応は臨床的に重要であり、下大静脈浸潤を伴う患者の50%でMayo血栓レベルの低下がみられ、進行は認められなかった。腎摘除術および血栓摘除術は全例で実施可能で、周術期罹患率も許容範囲であった。重篤な合併症は限定的で、主として複雑な血栓症例で発生した。