膝骨关节炎基因治疗取得进展；印度拟制定监管框架

根据 ClinicalTrials.gov 的信息，目前有 5 个针对膝骨关节炎的关节腔内（intra-articular）研究性基因治疗平台正在美国多中心开展人体试验。这些疗法通过一次注射，将改变基因的载体或细胞直接递送至受累关节，从而免去持续反复治疗的需要。

膝关节之所以受到基因治疗研究人员的高度关注，是因为治疗骨关节炎的临床医生在向关节内直接注射皮质类固醇方面经验丰富。这种方法是注射携带治疗基因的病毒，或注射一种将促进并引导治疗性蛋白合成的基因。一旦该蛋白进入关节，它会将其 DNA 递送至细胞核，从而使细胞在数月或数年内大量产生治疗性蛋白。

PCRX-201（enekinragene inzadenovec）在一项针对下背痛的临床试验中被描述为一种高载量、依赖辅助病毒的 5 型腺病毒载体，可表达白细胞介素（IL）-1 受体拮抗剂（IL-1Ra）。目前，一项评估该治疗用于膝骨关节炎的 2 期临床试验正在招募 135 名患者。

一项纳入 72 名膝骨关节炎患者的 1 期试验结果显示，在接受 PCRX-201 注射前先进行关节腔内皮质类固醇注射的患者，其疼痛评分改善幅度大于未进行预处理者，因此 2 期试验要求必须进行皮质类固醇预处理注射。在该 1 期试验中，单次关节腔内注射 PCRX-201 并结合皮质类固醇预处理显示出可接受的安全性特征，且镇痛效果可持续长达 156 周。

GNSC-001 通过 2.5 型重组腺相关病毒（rAAV）递送 IL-1Ra。一项纳入 67 名患者的 1 期试验结果表明其安全性特征可接受，并且在膝关节滑液中实现了 IL-1Ra 的持续表达。与 PCRX-201 试验类似，接受皮质类固醇注射预处理的患者 IL-1Ra 表达增加。

骨关节炎的多因素特征意味着，导致疾病的通路很可能不止一条，这提示针对单一通路的基因治疗可能需要与其他疗法联合。当前研发管线中的所有骨关节炎基因治疗都与该疾病的病理生理特征相一致。问题在于，随着这些分子被引入——有的通过病毒递送，有的为可能引发免疫反应的分子——其中部分治疗需要与药物同时给予类固醇/糖皮质激素，以降低免疫反应的可能性。

当前这一轮基因治疗研发浪潮，是在过去 20 年间基因治疗复兴的延续；其背景是 FDA 于 2003 年暂停人体基因治疗试验。该决定源于在法国的一项基因治疗试验中，两名儿童出现类似白血病的疾病，以及在美国费城宾夕法尼亚大学的一项基因治疗研究中，一名青少年志愿者死亡。这些事件被归因于腺病毒载体的使用，其会促进炎症反应。此后，更安全的重组腺相关病毒（rAAV）载体推动了基因治疗的复兴。

与此同时，印度正准备对其药品监管体系进行全面调整，以加快新兴技术领域的研究与创新。一个为提出监管变革建议而成立的专家委员会已提交最终报告，中央政府也发布办公室命令，将具体改革任务分配给印度中央药品标准控制组织（CDSCO）相关部门负责落实。

该命令日期为 2 月 24 日，由印度药品总监 Rajeev Singh Raghuvanshi 签署，要求相关官员制定与国际标准接轨的 mRNA 治疗产品（mRNA therapeutics）、高级治疗药品（ATMP）、细胞与基因治疗以及先进生物治疗产品的指南。关键建议之一是，将优先或加速通道扩展至新型生物制品、罕见病以及突破性疗法。委员会还建议允许采用创新性临床试验设计，包括篮子试验（basket）、伞式试验（umbrella）和适应性试验（adaptive trials）。

药品监管机构将制定更为详细的指南和标准操作程序，以明确这些改革在实践中的运行方式。这将包括制定标准、审查优先通道的时限与流程、建立创新试验设计的评估框架，并明确强制性申报前会议的时限与费用。