Terapia gênica para osteoartrite do joelho avança; Índia planeja arcabouço regulatório

Cinco plataformas investigacionais de terapia gênica intra-articular para osteoartrite do joelho estão atualmente em ensaios clínicos em humanos em centros nos EUA, segundo o ClinicalTrials.gov. As terapias administram vetores ou células que alteram genes diretamente na articulação afetada em uma única injeção, eliminando a necessidade de tratamentos contínuos.

O joelho tem atraído muita atenção de pesquisadores de terapia gênica porque clínicos que tratam osteoartrite têm ampla experiência em injetar corticosteroides diretamente na articulação. A abordagem envolve injetar um vírus que carrega um gene terapêutico ou um gene que promoverá e direcionará a síntese de uma proteína terapêutica. Uma vez que essa proteína chega à articulação, ela entrega seu DNA aos núcleos celulares para que as células possam começar a produzir a proteína terapêutica em grandes quantidades por meses ou anos.

PCRX-201 (enekinragene inzadenovec) foi descrito em um ensaio clínico para dor lombar como um vetor de adenovírus sorotipo 5, de alta capacidade e dependente de vírus auxiliar (helper virus-dependent), que expressa o antagonista do receptor de interleucina (IL)-1 (IL-1Ra). Um ensaio clínico de fase 2 que avalia o tratamento na osteoartrite do joelho está atualmente recrutando 135 pacientes.

Resultados de um ensaio de fase 1 com 72 pacientes com osteoartrite do joelho mostraram que aqueles que receberam uma injeção intra-articular de corticosteroide antes de receber a injeção de PCRX-201 tiveram maior melhora nos escores de dor do que os que não receberam, de modo que as injeções de corticosteroide como pré-tratamento são obrigatórias no ensaio de fase 2. No ensaio de fase 1, uma única injeção intra-articular de PCRX-201 com pré-tratamento com corticosteroide demonstrou um perfil de segurança aceitável e alívio sustentado da dor por até 156 semanas.

GNSC-001 fornece IL-1Ra por meio de um vírus adeno-associado recombinante (rAAV) sorotipo 2.5. Resultados de um ensaio de fase 1 com 67 pacientes demonstraram um perfil de segurança aceitável e expressão sustentada de IL-1Ra no líquido sinovial do joelho. Assim como no ensaio com PCRX-201, pacientes que fizeram pré-tratamento com uma injeção de corticosteroide apresentaram aumento da expressão de IL-1Ra.

A natureza multifacetada da osteoartrite significa que mais de uma via provavelmente causa a condição, sugerindo que uma terapia gênica direcionada a uma via pode precisar ser combinada com outras. Todas as terapias gênicas para osteoartrite no pipeline se alinham às propriedades fisiopatológicas da doença. A questão é que, com a introdução dessas moléculas — algumas com um vírus, outras com moléculas nas quais pode haver uma reação imunológica — existe a necessidade, para algumas delas, de administrar esteroides/glicocorticoides junto com a medicação para reduzir o potencial de uma resposta imune.

A atual onda de desenvolvimento de terapia gênica ocorre após uma retomada nas últimas duas décadas, desde que a FDA em 2003 suspendeu ensaios de terapia gênica em humanos. Essa decisão veio após duas crianças em um ensaio de terapia gênica na França desenvolverem uma doença semelhante à leucemia, e um voluntário adolescente em um estudo de terapia gênica na University of Pennsylvania, na Filadélfia, morrer. Esses incidentes foram atribuídos ao uso de vetores adenovirais, que promoveram inflamação. Desde então, vetores mais seguros de vírus adeno-associado recombinante (rAAV) impulsionaram uma retomada da terapia gênica.

Enquanto isso, a Índia está se preparando para reformular seu sistema de regulação de medicamentos para acelerar pesquisa e inovação em tecnologias emergentes. Um comitê de especialistas formado para recomendar mudanças regulatórias apresentou seu relatório final, e o Centro emitiu uma ordem administrativa atribuindo reformas específicas às divisões responsáveis da Central Drugs Standard Control Organisation (CDSCO) para implementação.

A ordem, datada de 24 de fevereiro e assinada pelo drug controller general of India, Rajeev Singh Raghuvanshi, orienta autoridades a desenvolver diretrizes para terapêuticos de mRNA, Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP), Cell and Gene Therapies e bioterapêuticos avançados alinhadas a padrões internacionais. Entre as principais recomendações está a ampliação de vias prioritárias ou aceleradas para novos biológicos, doença rara e terapias inovadoras (breakthrough). O comitê também recomendou permitir desenhos inovadores de ensaios clínicos, incluindo basket, umbrella e adaptive trials.

O regulador de medicamentos preparará diretrizes detalhadas e procedimentos operacionais padrão para definir como essas reformas funcionarão na prática. Isso incluirá estabelecer critérios, revisar cronogramas e processos para vias prioritárias, definir arcabouços de avaliação para desenhos inovadores de ensaios e especificar prazos e taxas para reuniões obrigatórias de pré-submissão.