L’essor de la thérapie génique dans l’arthrose du genou ; l’Inde prépare un cadre réglementaire

Cinq plateformes expérimentales de thérapie génique intra-articulaire contre l’arthrose du genou font actuellement l’objet d’essais chez l’humain sur des sites aux États-Unis, selon ClinicalTrials.gov. Ces traitements administrent, en une seule injection, des vecteurs modifiant l’expression génique ou des cellules directement dans l’articulation atteinte, éliminant la nécessité de traitements au long cours.

Le genou attire fortement l’attention des chercheurs en thérapie génique, car les cliniciens qui traitent l’arthrose ont une grande expérience des injections de corticostéroïdes directement dans l’articulation. L’approche consiste à injecter un virus qui transporte un gène thérapeutique, ou un gène qui favorisera et orientera la synthèse d’une protéine thérapeutique. Une fois cette protéine dans l’articulation, elle délivre son ADN aux noyaux cellulaires afin que les cellules puissent produire la protéine thérapeutique en grandes quantités pendant des mois ou des années.

PCRX-201 (enekinragene inzadenovec) a été décrit, dans un essai clinique sur la lombalgie, comme un vecteur adénoviral de sérotype 5 à haute capacité, dépendant d’un virus auxiliaire, exprimant l’antagoniste du récepteur de l’interleukine (IL)-1 (IL-1Ra). Un essai clinique de phase 2 évaluant ce traitement dans l’arthrose du genou recrute actuellement 135 patients.

Les résultats d’un essai de phase 1 mené chez 72 patients atteints d’arthrose du genou ont montré que ceux ayant reçu une injection intra-articulaire de corticostéroïde avant l’injection de PCRX-201 présentaient une amélioration plus importante des scores de douleur que ceux qui ne l’avaient pas reçue ; un prétraitement par injection de corticostéroïde est donc exigé dans l’essai de phase 2. Dans l’essai de phase 1, une injection intra-articulaire unique de PCRX-201 avec prétraitement par corticostéroïde a montré un profil de sécurité acceptable et un soulagement durable de la douleur jusqu’à 156 semaines.

GNSC-001 délivre l’IL-1Ra via un virus adéno-associé recombinant (rAAV) de sérotype 2.5. Les résultats d’un essai de phase 1 incluant 67 patients ont mis en évidence un profil de sécurité acceptable et une expression durable de l’IL-1Ra dans le liquide synovial du genou. Comme dans l’essai sur PCRX-201, les patients ayant bénéficié d’un prétraitement par injection de corticostéroïde ont présenté une expression accrue d’IL-1Ra.

La nature multifactorielle de l’arthrose signifie qu’il est probable que plus d’une voie soit en cause, ce qui suggère qu’une thérapie génique ciblant une voie pourrait devoir être combinée à d’autres. Toutes les thérapies géniques de l’arthrose en développement s’alignent sur les propriétés physiopathologiques de la maladie. Le problème est qu’avec l’introduction de ces molécules — certaines avec un virus, d’autres avec des molécules pouvant déclencher une réaction immunologique — il est nécessaire, pour certaines d’entre elles, d’administrer des stéroïdes/glucocorticoïdes avec le médicament afin de réduire le risque de réponse immunitaire.

La vague actuelle de développement de la thérapie génique s’inscrit dans un regain observé au cours des deux dernières décennies, depuis que la FDA a suspendu en 2003 les essais de thérapie génique chez l’humain. Cette décision faisait suite au développement, chez deux enfants participant à un essai de thérapie génique en France, d’une maladie de type leucémique, ainsi qu’au décès d’un adolescent volontaire dans une étude de thérapie génique à l’University of Pennsylvania, à Philadelphie. Ces incidents ont été attribués à l’utilisation de vecteurs adénoviraux, qui favorisaient l’inflammation. Depuis, des vecteurs plus sûrs de virus adéno-associé recombinant (rAAV) ont contribué à relancer la thérapie génique.

Parallèlement, l’Inde se prépare à refondre son système de réglementation des médicaments afin d’accélérer la recherche et l’innovation dans les technologies émergentes. Un comité d’experts constitué pour recommander des changements réglementaires a remis son rapport final, et le Centre a émis une note de service attribuant la mise en œuvre de réformes spécifiques aux divisions concernées de la Central Drugs Standard Control Organisation (CDSCO).

La note, datée du 24 février et signée par le drug controller general of India, Rajeev Singh Raghuvanshi, charge les responsables d’élaborer des lignes directrices pour les thérapeutiques à base d’mRNA, les Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP), les thérapies cellulaires et géniques, ainsi que les biothérapeutiques avancées, en cohérence avec les normes internationales. Parmi les recommandations clés figure l’extension de voies prioritaires ou accélérées pour les biologiques innovants, les maladies rares et les thérapies de rupture. Le comité a également recommandé d’autoriser des plans d’essais cliniques innovants, notamment les essais de type basket, umbrella et adaptatifs.

L’autorité de réglementation des médicaments préparera des lignes directrices détaillées et des procédures opératoires standard afin de définir comment ces réformes fonctionneront en pratique. Cela comprendra l’établissement de critères, l’examen des délais et des processus des voies prioritaires, la définition de cadres d’évaluation pour les plans d’essais innovants, ainsi que la précision des délais et des frais pour les réunions obligatoires de pré-soumission.