Gentherapie bei Kniearthrose kommt voran; Indien plant Regulierungsrahmen

Fünf intraartikuläre Gentherapie-Plattformen in der Erprobung bei Kniearthrose werden derzeit an Standorten in den USA in Studien am Menschen getestet, wie aus ClinicalTrials.gov hervorgeht. Die Therapien bringen genverändernde Vektoren oder Zellen in einer einzigen Injektion direkt in das betroffene Gelenk ein und machen damit fortlaufende Behandlungen überflüssig.

Das Knie hat bei Gentherapie-Forschern viel Aufmerksamkeit auf sich gezogen, weil Ärzte, die Arthrose behandeln, über umfangreiche Erfahrung mit der direkten Injektion von Kortikosteroiden in das Gelenk verfügen. Der Ansatz besteht darin, ein Virus zu injizieren, das ein therapeutisches Gen trägt, oder ein Gen, das die Synthese eines therapeutischen Proteins fördert und steuert. Sobald dieses Protein in das Gelenk gelangt, liefert es seine DNA in die Zellkerne, sodass die Zellen über Monate oder Jahre hinweg große Mengen des therapeutischen Proteins herstellen können.

PCRX-201 (enekinragene inzadenovec) wurde in einer klinischen Studie zu Schmerzen im unteren Rücken als hochkapazitärer, helper-virus-abhängiger Adenovirus-Serotyp-5-Vektor beschrieben, der den Interleukin(IL)-1-Rezeptorantagonisten (IL-1Ra) exprimiert. Eine Phase-2-Studie, die die Behandlung bei Kniearthrose untersucht, rekrutiert derzeit 135 Patienten.

Ergebnisse einer Phase-1-Studie mit 72 Patienten mit Kniearthrose zeigten, dass diejenigen, die vor der PCRX-201-Injektion eine intraartikuläre Kortikosteroid-Injektion erhalten hatten, eine stärkere Verbesserung der Schmerzscores aufwiesen als diejenigen ohne diese Vorbehandlung; daher sind Vorbehandlungs-Kortikosteroid-Injektionen in der Phase-2-Studie vorgeschrieben. In der Phase-1-Studie zeigte eine einmalige intraartikuläre Injektion von PCRX-201 mit Kortikosteroid-Vorbehandlung ein akzeptables Sicherheitsprofil und anhaltende Schmerzlinderung über bis zu 156 Wochen.

GNSC-001 verabreicht IL-1Ra über ein rekombinantes Adeno-assoziiertes Virus (rAAV) des Serotyps 2.5. Ergebnisse einer Phase-1-Studie mit 67 Patienten zeigten ein akzeptables Sicherheitsprofil und eine anhaltende Expression von IL-1Ra in der Synovialflüssigkeit des Knies. Wie in der PCRX-201-Studie hatten Patienten, die eine Vorbehandlung mit einer Kortikosteroid-Injektion erhalten hatten, eine erhöhte IL-1Ra-Expression.

Die vielschichtige Natur der Arthrose bedeutet, dass wahrscheinlich mehr als ein Signalweg die Erkrankung verursacht, was darauf hindeutet, dass eine Gentherapie, die auf einen Signalweg abzielt, möglicherweise mit anderen kombiniert werden muss. Alle Gentherapien gegen Arthrose in der Pipeline entsprechen den pathophysiologischen Eigenschaften der Erkrankung. Das Problem ist, dass mit der Einführung dieser Moleküle — einige mit einem Virus, andere mit Molekülen, bei denen es zu einer immunologischen Reaktion kommen könnte — für manche die Notwendigkeit besteht, Steroide/Glukokortikoide zusammen mit dem Medikament zu geben, um das Potenzial einer Immunantwort zu verringern.

Die aktuelle Welle der Gentherapie-Entwicklung folgt auf eine Wiederbelebung in den vergangenen zwei Jahrzehnten, nachdem die FDA 2003 Gentherapie-Studien am Menschen ausgesetzt hatte. Diese Entscheidung erfolgte, nachdem zwei Kinder in einer Gentherapie-Studie in Frankreich eine leukämieähnliche Erkrankung entwickelt hatten und ein jugendlicher Freiwilliger in einer Gentherapie-Studie an der University of Pennsylvania in Philadelphia verstorben war. Diese Zwischenfälle wurden dem Einsatz adenoviraler Vektoren zugeschrieben, die Entzündungen förderten. Seitdem haben sicherere rekombinante Adeno-assoziierte Virus-(rAAV)-Vektoren eine Wiederbelebung der Gentherapie eingeläutet.

Unterdessen bereitet Indien eine umfassende Reform seines Arzneimittel-Regulierungssystems vor, um Forschung und Innovation in aufkommenden Technologien zu beschleunigen. Ein Expertenausschuss, der eingesetzt wurde, um regulatorische Änderungen zu empfehlen, hat seinen Abschlussbericht vorgelegt, und das Centre hat eine Dienstanweisung erlassen, in der bestimmte Reformen den zuständigen Abteilungen der Central Drugs Standard Control Organisation (CDSCO) zur Umsetzung zugewiesen werden.

Die Anordnung vom 24. Februar, unterzeichnet vom drug controller general of India Rajeev Singh Raghuvanshi, weist die Beamten an, Leitlinien für mRNA-Therapeutika, Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP), Zell- und Gentherapien sowie fortgeschrittene Biotherapeutika zu entwickeln, die an internationalen Standards ausgerichtet sind. Zu den wichtigsten Empfehlungen gehört die Ausweitung von Prioritäts- oder beschleunigten Verfahren für neuartige Biologika, Therapien bei seltenen Erkrankungen und Breakthrough-Therapien. Der Ausschuss empfahl zudem, innovative Studiendesigns zuzulassen, darunter Basket-, Umbrella- und adaptive Studien.

Die Arzneimittelbehörde wird detaillierte Leitlinien und Standardarbeitsanweisungen erarbeiten, um festzulegen, wie diese Reformen in der Praxis funktionieren sollen. Dazu gehört die Festlegung von Kriterien sowie die Überprüfung von Zeitplänen und Prozessen für Prioritätsverfahren, die Ausarbeitung von Bewertungsrahmen für innovative Studiendesigns und die Festlegung von Zeitplänen und Gebühren für verpflichtende Vorab-Einreichungsbesprechungen.