Avanza la terapia génica para la artrosis de rodilla; India prepara un marco regulatorio

Cinco plataformas en investigación de terapia génica intraarticular para la artrosis de rodilla se encuentran actualmente en ensayos en humanos en centros de EE. UU., según ClinicalTrials.gov. Las terapias administran vectores o células modificadores de genes directamente en la articulación afectada en una sola inyección, eliminando la necesidad de tratamientos continuos.

La rodilla ha atraído mucha atención por parte de investigadores en terapia génica porque los médicos que tratan la artrosis tienen amplia experiencia inyectando corticosteroides directamente en la articulación. El enfoque consiste en inyectar un virus que porta un gen terapéutico o un gen que promueva y dirija la síntesis de una proteína terapéutica. Una vez que esa proteína llega a la articulación, entrega su ADN a los núcleos celulares para que las células puedan empezar a producir la proteína terapéutica en grandes cantidades durante meses o años.

PCRX-201 (enekinragene inzadenovec) se ha descrito en un ensayo clínico para el dolor lumbar como un vector de adenovirus serotipo 5 de alta capacidad y dependiente de virus ayudante, que expresa un antagonista del receptor de interleucina (IL)-1 (IL-1Ra). Un ensayo clínico de fase 2 que evalúa el tratamiento en la artrosis de rodilla está reclutando actualmente a 135 pacientes.

Los resultados de un ensayo de fase 1 con 72 pacientes con artrosis de rodilla mostraron que quienes recibieron una inyección intraarticular de corticosteroide antes de recibir la inyección de PCRX-201 presentaron una mayor mejoría en las puntuaciones de dolor que quienes no la recibieron, por lo que las inyecciones de corticosteroides como pretratamiento son obligatorias en el ensayo de fase 2. En el ensayo de fase 1, una única inyección intraarticular de PCRX-201 con pretratamiento con corticosteroide demostró un perfil de seguridad aceptable y un alivio del dolor sostenido de hasta 156 semanas.

GNSC-001 administra IL-1Ra mediante un virus adenoasociado recombinante (rAAV) serotipo 2.5. Los resultados de un ensayo de fase 1 con 67 pacientes demostraron un perfil de seguridad aceptable y una expresión sostenida de IL-1Ra en el líquido sinovial de la rodilla. Al igual que en el ensayo de PCRX-201, los pacientes que recibieron pretratamiento con una inyección de corticosteroide presentaron un aumento de la expresión de IL-1Ra.

La naturaleza multifacética de la artrosis implica que es probable que más de una vía esté causando la enfermedad, lo que sugiere que una terapia génica dirigida a una vía quizá deba combinarse con otras. Todas las terapias génicas para la artrosis en desarrollo se alinean con las propiedades fisiopatológicas de la enfermedad. El problema es que, con la introducción de estas moléculas —algunas con un virus, otras con moléculas en las que podría haber una reacción inmunológica—, existe el requisito de que, para algunas, se administren esteroides/glucocorticoides junto con el medicamento para reducir el potencial de una respuesta inmunitaria.

La ola actual de desarrollo de terapia génica sigue a un resurgimiento de las últimas dos décadas, desde que la FDA en 2003 suspendió los ensayos de terapia génica en humanos. Esa decisión se produjo después de que dos niños en un ensayo de terapia génica en Francia desarrollaran una enfermedad similar a la leucemia, y de que un adolescente voluntario en un estudio de terapia génica en la University of Pennsylvania en Filadelfia falleciera. Esos contratiempos se atribuyeron al uso de vectores adenovirales, que promovían la inflamación. Desde entonces, vectores más seguros de virus adenoasociado recombinante (rAAV) han propiciado un resurgimiento de la terapia génica.

Mientras tanto, India se prepara para reformar su sistema de regulación de medicamentos a fin de acelerar la investigación y la innovación en tecnologías emergentes. Un comité de expertos formado para recomendar cambios regulatorios ha presentado su informe final, y el Centre ha emitido una orden administrativa asignando reformas específicas a las divisiones competentes de la Central Drugs Standard Control Organisation (CDSCO) para su implementación.

La orden, fechada el 24 de febrero y firmada por el drug controller general of India Rajeev Singh Raghuvanshi, instruye a los funcionarios a elaborar directrices para terapéuticos de mRNA, Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP), terapias celulares y génicas y bioterapéuticos avanzados, alineadas con estándares internacionales. Entre las principales recomendaciones figura ampliar las vías prioritarias o aceleradas para nuevos biológicos, enfermedades raras y terapias innovadoras. El comité también recomendó permitir diseños innovadores de ensayos clínicos, incluidos los ensayos tipo basket, umbrella y adaptativos.

El regulador de medicamentos preparará directrices detalladas y procedimientos operativos estándar para definir cómo funcionarán estas reformas en la práctica. Esto incluirá establecer criterios, revisar plazos y procesos para las vías prioritarias, definir marcos de evaluación para diseños innovadores de ensayos y especificar plazos y tarifas para las reuniones obligatorias previas a la presentación.