무릎 골관절염 유전자치료 임상 진전…인도, 규제 체계 마련 착수
미국에서는 무릎 골관절염을 대상으로 한 5개 관절강 내 유전자치료 플랫폼이 사람 대상 임상시험 단계에 진입해, 치료 유전자를 병변 관절에 직접 전달하는 전략을 시험하고 있다. 한편 인도는 mRNA, 유전자·세포치료제 등 첨단 치료제에 대한 국제 기준 정합의 규제 지침을 마련해 연구와 혁신을 가속할 계획이다.
ClinicalTrials.gov에 따르면 미국 내 여러 시험기관에서 무릎 골관절염을 대상으로 한 5개의 관절강 내(intra-articular) 연구용 유전자치료 플랫폼이 현재 사람 대상 임상시험을 진행 중이다. 이들 치료는 유전자 변형 벡터 또는 세포를 단 1회 주사로 병변 관절에 직접 전달해, 지속적인 치료의 필요성을 없애는 것을 목표로 한다.
유전자치료 연구자들이 무릎에 주목하는 이유는 골관절염을 치료하는 임상의들이 관절강 내로 코르티코스테로이드를 직접 주사해 온 경험이 풍부하기 때문이다. 이 접근법은 치료 유전자를 운반하는 바이러스 또는 치료 단백질의 합성을 촉진하고 유도할 유전자를 주사하는 방식이다. 해당 단백질이 관절로 들어가면 DNA를 세포핵에 전달해, 세포가 수개월 또는 수년에 걸쳐 치료 단백질을 대량으로 생산하도록 한다.
PCRX-201(enekinragene inzadenovec)은 요통 대상 임상시험에서 interleukin(IL)-1 receptor antagonist(IL-1Ra)를 발현하는 고용량 헬퍼 바이러스 의존성 adenovirus serotype 5 벡터로 설명된 바 있다. 무릎 골관절염에서 이 치료를 평가하는 2상 임상시험은 현재 135명의 환자를 모집 중이다.
무릎 골관절염 환자 72명을 대상으로 한 1상 시험 결과, PCRX-201 주사 전에 관절강 내 코르티코스테로이드 주사를 받은 환자들이 그렇지 않은 환자들보다 통증 점수의 개선 폭이 더 컸다. 이에 2상 시험에서는 사전 코르티코스테로이드 주사가 의무화됐다. 1상 시험에서 코르티코스테로이드 사전처치를 동반한 PCRX-201 1회 관절강 내 주사는 허용 가능한 안전성 프로파일과 최대 156주까지 지속되는 통증 완화를 보였다.
GNSC-001은 serotype 2.5 재조합 adeno-associated virus(rAAV)를 통해 IL-1Ra를 전달한다. 환자 67명을 대상으로 한 1상 시험 결과는 허용 가능한 안전성 프로파일과 무릎 활액(synovial fluid) 내 IL-1Ra의 지속적 발현을 입증했다. PCRX-201 시험과 마찬가지로, 코르티코스테로이드 주사로 사전처치를 받은 환자에서 IL-1Ra 발현이 증가했다.
골관절염의 다면적 특성은 하나 이상의 경로가 질환을 유발할 가능성이 높다는 점을 의미하며, 한 경로를 표적하는 유전자치료는 다른 치료들과 병용해야 할 수 있음을 시사한다. 파이프라인에 있는 모든 골관절염 유전자치료는 질환의 병태생리학적 특성과 부합한다. 문제는 이러한 분자들이 도입될 때—일부는 바이러스를 통해, 다른 일부는 면역학적 반응이 일어날 수 있는 분자를 통해—면역반응 가능성을 줄이기 위해 일부 치료에서는 약물과 함께 스테로이드/글루코코르티코이드를 투여해야 할 필요가 있다는 점이다.
현재의 유전자치료 개발 물결은 지난 20년간의 재부흥 흐름을 따른다. 이는 FDA가 2003년 사람 대상 유전자치료 임상시험을 중단(suspend)한 이후의 변화다. 당시 프랑스의 한 유전자치료 임상시험에서 두 명의 소아가 백혈병 유사 질환을 발생시켰고, 필라델피아 소재 University of Pennsylvania에서 진행된 유전자치료 연구에서는 10대 자원자가 사망했다. 이러한 사고는 염증을 촉진하는 adenoviral vectors 사용과 관련이 있는 것으로 여겨졌다. 이후 더 안전한 재조합 adeno-associated virus(rAAV) 벡터가 유전자치료의 재부흥을 이끌었다.
한편 인도는 신흥 기술 분야의 연구와 혁신을 가속하기 위해 의약품 규제 시스템 전면 개편을 준비하고 있다. 규제 변경을 권고하기 위해 구성된 전문가 위원회가 최종 보고서를 제출했으며, 정부(Centre)는 Central Drugs Standard Control Organisation(CDSCO) 내 관련 부서에 구체적 개혁 과제를 배정하는 사무 명령(office order)을 발령해 이행을 지시했다.
2월 24일자이며 인도 의약품감독청장(drug controller general of India) Rajeev Singh Raghuvanshi가 서명한 해당 명령은, 국제 기준에 부합하도록 mRNA therapeutics, Advanced Therapy Medicinal Products(ATMP), Cell and Gene Therapies 및 첨단 바이오치료제 지침을 마련하라고 담당자들에게 지시한다. 핵심 권고사항으로는 신규 생물의약품(novel biologics), 희귀질환, 혁신 치료제(breakthrough therapies)에 대한 우선심사 또는 신속 경로(priority or expedited pathways) 확대가 포함된다. 위원회는 또한 basket, umbrella, adaptive trials를 포함한 혁신적 임상시험 설계를 허용할 것을 권고했다.
의약품 규제당국은 이러한 개혁이 실제로 어떻게 작동할지를 규정하기 위한 상세 지침과 표준운영절차(standard operating procedures)를 마련할 예정이다. 여기에는 기준 설정, 우선 경로에 대한 심사 일정과 절차의 검토, 혁신적 시험 설계를 위한 평가 프레임워크 수립, 의무적 사전 제출(pre-submission) 회의의 일정과 수수료 명시가 포함된다.