FDA授予皮下注射Amivantamab突破性疗法认定，用于治疗头颈部鳞状细胞癌

FDA已授予amivantamab和hyaluronidase-lpuj（Rybrevant Faspro；皮下注射amivantamab）突破性疗法认定，作为单药治疗成人复发或转移性、非人乳头瘤病毒（HPV）相关的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者，这些患者在接受铂类化疗和PD-L1或PD-1抑制剂治疗后出现疾病进展。该监管决定得到了1b/2期OrigAMI-4研究（NCT06385080）队列1的结果支持，该结果已在2025年ESMO大会上公布。

在疗效可评估人群（n=38）中，中位随访时间为8.3个月（范围：1.1-13.4），总缓解率（ORR）为45%（95% CI，29%-62%）。最佳缓解包括完全缓解（3%）、部分缓解（42%）、疾病稳定（45%）和疾病进展（5%）；2名患者无法评估缓解情况。中位首次缓解时间为6.4周，临床获益率（CBR）为76%（95% CI，60%-89%）。此外，82%的患者出现靶病灶缩小。抗肿瘤反应持久，中位缓解持续时间为7.2个月（95% CI，5.3-不可评估），中位无进展生存期为6.8个月（95% CI，4.2-9.0）。

安全性人群包括86名患者，中位年龄为63.5岁（范围：30-81），所有患者均曾接受过免疫治疗和铂类化疗。给药相关反应发生率为7%，均为1级或2级。最常见的3级或以上治疗相关不良事件（TEAEs）被认为与EGFR抑制相关，包括口腔炎（1%）、痤疮样皮炎（7%）、皮疹（2%）、甲沟炎（1%）和瘙痒（2%）。与MET抑制相关的3级或以上TEAEs最常见的是低白蛋白血症（2%）和外周水肿（1%）。其他常见的3级或以上TEAEs包括疲劳（5%）、贫血（6%）、丙氨酸氨基转移酶升高（3%）、体重下降（1%）、呼吸困难（2%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（2%）和淋巴细胞减少（5%）。

Amivantamab是一种EGFR-MET双特异性抗体，具有独特的三重作用机制。除了抑制EGFR和MET通路（后者是肿瘤的关键逃逸通路）外，该药物还具有免疫细胞导向活性。在OrigAMI-4中，amivantamab通过皮下注射制剂给药，该制剂与重组人透明质酸酶PH20共同配制。

研究将HPV阳性口咽癌患者和既往接受过抗EGFR治疗的患者排除在队列1之外，其理由反映了对MET在EGFR抑制耐药中作用的已知认识，西妥昔单抗在HPV阴性癌症中具有非常明确的活性，而在HPV阳性癌症中的活性则不太明确。为了利用西妥昔单抗的已知活性，由于amivantamab是一种EGFR/MET双特异性抗体，目标是维持EGFR抑制，并在预期基于MET表达对西妥昔单抗无反应的患者中增加这种抑制。最清晰的情况是在非HPV依赖性癌症中。没有使用生物标志物来检测MET表达或EGFR表达。对于非HPV依赖性头颈癌，已知EGFR表达在超过90%的病例中非常高，即使非常低的表达也不是对西妥昔单抗耐药的预测因子。MET表达在EGFR被抑制后可能动态增加，因此MET扩增或过表达可能在基线时不存在，但在EGFR抑制后可能上升。OrigAMI-4中还有另一个队列试图确定amivantamab是否在HPV相关癌症中也具有活性。

对于多学科肿瘤委员会而言，这些发现表明，在铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗后进展的三线复发或转移性环境中，amivantamab可能为传统的西妥昔单抗（Erbitux）方案提供替代选择，而其在联合根治性放疗中的作用仍在研究中。对于在化疗和免疫检查点抑制剂治疗后进展的复发/转移性疾病患者，amivantamab——现在对这些患者（包括接受三线治疗的患者）的缓解率为42%，总生存期超过一年——成为比西妥昔单抗更具吸引力的选择。西妥昔单抗在联合放疗中也有作用；不建议在放化疗期间用amivantamab替代西妥昔单抗，因为关于耐受性和患者支持还有很多需要了解。

OrigAMI-4正在招募既往未接受过EGFR靶向治疗且ECOG体能评分为0或1的复发或转移性HNSCC患者。患者被纳入5个队列。在队列1中，患有非HPV相关疾病且既往接受过PD-(L)1抑制剂和铂类化疗的患者接受了皮下注射amivantamab单药治疗。试验中所有患者计划接受皮下注射amivantamab，剂量为2400 mg每3周一次，或体重至少80 kg的患者接受3360 mg每3周一次。研究的主要终点是ORR。次要终点包括缓解持续时间（DOR）、CBR、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

基于OrigAMI-4的数据，3期OrigAMI-5研究（NCT07276399）正在进行中，旨在评估皮下注射amivantamab联合pembrolizumab（Keytruda）和卡铂，与5-氟尿嘧啶联合pembrolizumab和铂类化疗（卡铂或顺铂）在一线治疗复发或转移性、非HPV相关HNSCC患者中的疗效，无论PD-L1表达状态如何。

目前，对于接受铂类化疗和检查点抑制剂治疗后进展的复发或转移性HNSCC患者，标准治疗选择有限。数据显示，在该情况下，amivantamab的ORR为45%，这比当前标准治疗有显著改善，也是FDA授予突破性疗法认定的基础。目前，在一线复发转移环境中也有试验正在进行。