FDA Concede Designação de Terapia Inovadora a Amivantamabe Subcutâneo para CCE de Cabeça e Pescoço

A FDA concedeu a designação de terapia inovadora (breakthrough therapy) a amivantamabe e hialuronidase-lpuj (Rybrevant Faspro; amivantamabe subcutâneo) como monoterapia para o tratamento de pacientes adultos com carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (CCECP) recorrente ou metastático não relacionado ao papilomavírus humano (HPV), após progressão da doença durante ou após quimioterapia à base de platina e um inibidor de PD-L1 ou PD-1. A decisão regulatória foi respaldada pelos achados da coorte 1 do estudo OrigAMI-4 de fase 1b/2 (NCT06385080), apresentados no Congresso ESMO 2025.

Na população avaliável para eficácia (n = 38), com seguimento mediano de 8,3 meses (intervalo, 1,1-13,4), a taxa de resposta global (TRG) foi de 45% (IC 95%, 29%-62%). As melhores respostas incluíram resposta completa (3%), resposta parcial (42%), doença estável (45%) e doença progressiva (5%); 2 pacientes não foram avaliáveis para resposta. O tempo mediano até a primeira resposta foi de 6,4 semanas, e a taxa de benefício clínico (TBC) foi de 76% (IC 95%, 60%-89%). Além disso, 82% dos pacientes apresentaram redução da lesão-alvo. As respostas antitumorais mostraram-se duráveis, com duração mediana de resposta de 7,2 meses (IC 95%, 5,3-não avaliável) e sobrevida livre de progressão mediana de 6,8 meses (IC 95%, 4,2-9,0).

A população de segurança incluiu 86 pacientes com idade mediana de 63,5 anos (intervalo, 30-81), todos os quais haviam recebido previamente imunoterapia e quimioterapia à base de platina. A taxa de reações relacionadas à administração foi de 7%, todas de grau 1 ou 2. Os eventos adversos emergentes do tratamento (EAETs) de grau 3 ou superior mais comuns considerados relacionados à inibição de EGFR foram estomatite (1%), dermatite acneiforme (7%), rash (2%), paroníquia (1%) e prurido (2%). Os EAETs de grau 3 ou superior mais comuns relacionados à inibição de MET foram hipoalbuminemia (2%) e edema periférico (1%). Outros EAETs comuns de grau 3 ou superior incluíram fadiga (5%), anemia (6%), aumento dos níveis de alanina aminotransferase (3%), perda de peso (1%), dispneia (2%), aumento dos níveis de aspartato aminotransferase (2%) e linfopenia (5%).

Amivantamabe é um anticorpo biespecífico EGFR-MET com um mecanismo de ação triplo único. Além de inibir as vias EGFR e MET—sendo esta última uma via de escape fundamental para os tumores—o fármaco exerce atividade de direcionamento de células imunes. No OrigAMI-4, amivantamabe foi administrado por meio de uma formulação subcutânea coformulada com hialuronidase humana recombinante PH20.

A justificativa para excluir pacientes com câncer orofaríngeo HPV-positivo e exposição prévia a anti-EGFR da coorte 1 do estudo reflete o que se sabia sobre o papel do MET na resistência à inibição de EGFR, com cetuximabe tendo atividade muito clara no câncer HPV-negativo e atividade menos clara no câncer HPV-positivo. Para capitalizar a atividade conhecida do cetuximabe, como amivantamabe é um anticorpo biespecífico EGFR/MET, o objetivo era manter essa inibição de EGFR e adicioná-la em pacientes que se esperava não responderem ao cetuximabe com base na expressão de MET. O caso mais claro foi no câncer HPV-independente. Nenhum biomarcador foi usado para avaliar a expressão de MET ou EGFR. Para o câncer de cabeça e pescoço HPV-independente, sabe-se que a expressão de EGFR é muito alta em mais de 90% dos casos, e mesmo a expressão muito baixa não é um preditor de resistência ao cetuximabe. A expressão de MET pode aumentar de forma dinâmica após a inibição de EGFR, portanto a amplificação ou superexpressão de MET pode não estar presente no início, mas pode aumentar após a inibição de EGFR. Há outra coorte no OrigAMI-4 que tenta definir se amivantamabe também tem atividade no câncer associado ao HPV.

Para conselhos tumorais multidisciplinares, esses achados sugerem que amivantamabe pode oferecer uma alternativa aos regimes tradicionais com cetuximabe (Erbitux) no cenário de doença recorrente ou metastática de terceira linha, após progressão com quimioterapia à base de platina e inibidores de checkpoint imunológico, enquanto seu papel em combinação com radioterapia definitiva permanece sob investigação. Para o paciente com doença recorrente/metastática que progrediu após quimioterapia e um inibidor de checkpoint imunológico, amivantamabe—agora com uma taxa de resposta de 42% e sobrevida global de mais de um ano para esses pacientes, incluindo aqueles que o receberam na terceira linha—torna-se uma opção mais atraente do que cetuximabe. Cetuximabe também tem um papel em combinação com radioterapia; a substituição de amivantamabe por cetuximabe durante a quimiorradioterapia não é recomendada, pois há muito a aprender sobre tolerabilidade e suporte ao paciente.

O OrigAMI-4 está recrutando pacientes com CCECP recorrente ou metastático que não receberam terapia dirigida a EGFR anteriormente e tinham um escore de desempenho ECOG de 0 ou 1. Os pacientes estão sendo recrutados em 5 coortes. Na coorte 1, pacientes com doença não relacionada ao HPV que haviam recebido previamente um inibidor de PD-(L)1 e quimioterapia à base de platina receberam amivantamabe subcutâneo em monoterapia. Todos os pacientes no estudo estão planejados para receber amivantamabe subcutâneo a 2400 mg a cada 3 semanas ou 3360 mg a cada 3 semanas para pacientes com peso de pelo menos 80 kg. O desfecho primário do estudo é a TRG. Os desfechos secundários incluem duração da resposta (DOR), TBC, sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG) e segurança.

Com base nos dados do OrigAMI-4, o estudo OrigAMI-5 de fase 3 (NCT07276399) está em andamento para avaliar amivantamabe subcutâneo mais pembrolizumabe (Keytruda) e carboplatina em comparação com 5-fluorouracil mais pembrolizumabe e quimioterapia à base de platina (carboplatina ou cisplatina) no cenário de primeira linha em pacientes com CCECP recorrente ou metastático não relacionado ao HPV, independentemente da expressão de PD-L1.

Atualmente, há opções de tratamento padrão limitadas para pacientes com CCECP recorrente ou metastático que progrediram após receber quimioterapia à base de platina e inibidores de checkpoint. Os dados mostraram que a TRG foi de 45% com amivantamabe nesse cenário, o que representa uma melhora substancial em relação aos padrões atuais de cuidado e foi a base para a designação de terapia inovadora da FDA. Também há ensaios em andamento no cenário de primeira linha recorrente metastático.