FDA, 피하주사 아미반타맙에 두경부 편평세포암 적응증으로 혁신치료제 지정

FDA가 재발성 또는 전이성 인유두종바이러스(HPV) 비연관 두경부 편평세포암(HNSCC) 성인 환자 치료를 위한 단독요법으로 아미반타맙과 히알루로니다제-lpuj(Rybrevant Faspro; 피하주사 아미반타맙)에 혁신치료제 지정(breakthrough therapy designation)을 부여했다. 이번 규제 결정은 2025년 ESMO 학술대회에서 발표된 1b/2상 OrigAMI-4 연구(NCT06385080)의 코호트 1 결과에 근거했다.

유효성 평가 대상 환자군(n=38)에서 중앙 추적관찰 기간 8.3개월(범위, 1.1-13.4) 동안 전체 반응률(ORR)은 45%(95% CI, 29%-62%)였다. 최상의 반응으로는 완전 반응(3%), 부분 반응(42%), 안정 질환(45%), 진행성 질환(5%)이 포함됐으며, 2명의 환자는 반응 평가가 불가능했다. 첫 반응까지의 중앙 시간은 6.4주였고, 임상적 유익률(CBR)은 76%(95% CI, 60%-89%)였다. 또한 환자의 82%에서 표적 병변의 축소가 관찰됐다. 항종양 반응은 지속적인 것으로 나타났으며, 중앙 반응 지속 기간은 7.2개월(95% CI, 5.3-평가 불가)이었고 중앙 무진행 생존기간은 6.8개월(95% CI, 4.2-9.0)이었다.

안전성 평가 대상 환자군에는 중앙 연령 63.5세(범위, 30-81)의 환자 86명이 포함됐으며, 이들 모두 이전에 면역요법과 백금 기반 화학요법을 모두 받은 이력이 있었다. 투여 관련 반응 발생률은 7%였으며, 모두 1등급 또는 2등급이었다. EGFR 억제와 관련된 것으로 판단된 가장 흔한 3등급 이상의 치료 관련 부작용(TEAE)은 구내염(1%), 여드름양 피부염(7%), 발진(2%), 조갑주위염(1%), 가려움증(2%)이었다. MET 억제와 관련된 가장 흔한 3등급 이상의 TEAE는 저알부민혈증(2%)과 말초 부종(1%)이었다. 기타 흔한 3등급 이상의 TEAE로는 피로(5%), 빈혈(6%), 알라닌 아미노전이효소 수치 상승(3%), 체중 감소(1%), 호흡곤란(2%), 아스파르트산 아미노전이효소 수치 상승(2%), 림프구 감소증(5%)이 있었다.

아미반타맙은 독특한 삼중 작용 기전을 가진 EGFR-MET 이중특이성 항체다. EGFR 및 MET 경로(후자는 종양의 주요 탈출 경로로 기능)를 억제하는 것 외에도, 이 약물은 면역세포 유도 활성에 관여한다. OrigAMI-4에서 아미반타맙은 재조합 인간 히알루로니다제 PH20과 공동 제형화된 피하주사 제형으로 투여됐다.

연구 코호트 1에서 HPV 양성 구인두암 환자와 이전에 항-EGFR 치료를 받은 환자를 제외한 근거는 EGFR 억제에 대한 내성에서 MET의 역할에 대해 알려진 바를 반영한 것으로, 세툭시맙(cetuximab)은 HPV 음성 암에서 매우 명확한 활성을 보이고 HPV 양성 암에서는 덜 명확한 활성을 보인다. 세툭시맙의 알려진 활성을 활용하기 위해, 아미반타맙은 EGFR/MET 이중특이성 항체이므로, EGFR 억제를 유지하면서 MET 발현에 기반하여 세툭시맙에 반응하지 않을 것으로 예상되는 환자에게 이를 추가하는 것이 목표였다. 가장 깨끗한 사례는 HPV 비의존성 암이었다. MET 발현이나 EGFR 발현을 확인하기 위한 바이오마커는 사용되지 않았다. HPV 비의존성 두경부암의 경우 EGFR 발현은 90% 이상의 사례에서 매우 높은 것으로 알려져 있으며, 매우 낮은 발현조차도 세툭시맙 내성의 예측 인자가 아니다. MET 발현은 EGFR이 억제된 후 역동적으로 증가할 수 있으므로, MET의 증폭 또는 과발현이 기준 시점에는 존재하지 않을 수 있지만 EGFR 억제 후에는 증가할 수 있다. OrigAMI-4에는 아미반타맙이 HPV 관련 암에서도 활성을 보이는지 정의하려는 또 다른 코호트가 있다.

다학제 종양위원회의 관점에서, 이러한 결과는 아미반타맙이 백금 기반 화학요법과 면역관문억제제 진행 후 3차 재발성 또는 전이성 환경에서 기존의 세툭시맙(Erbitux) 요법의 대안을 제공할 수 있음을 시사하며, 근치적 방사선 요법과의 병용에서의 역할은 여전히 연구 중이다. 화학요법과 면역관문억제제 이후 진행된 재발성/전이성 질환 환자의 경우, 아미반타맙은 이제 반응률 42%와 1년 이상의 전체 생존기간(3차 치료에서 받은 환자 포함)을 보여 세툭시맙보다 더 매력적인 선택지가 된다. 세툭시맙은 또한 방사선 요법과의 병용에서 역할이 있다. 화학방사선 요법 중 세툭시맙을 아미반타맙으로 대체하는 것은 내약성과 환자 지원에 대해 배울 점이 많으므로 권장되지 않는다.

OrigAMI-4는 이전에 EGFR 표적 치료를 받지 않았고 ECOG 수행 상태 점수가 0 또는 1인 재발성 또는 전이성 HNSCC 환자를 등록하고 있다. 환자는 5개 코호트에 걸쳐 등록되고 있다. 코호트 1에서는 이전에 PD-(L)1 억제제와 백금 기반 화학요법을 받은 HPV 비연관 질환 환자가 피하주사 아미반타맙 단독요법을 받았다. 시험의 모든 환자는 체중이 80kg 이상인 경우 3주마다 2400mg 또는 3주마다 3360mg의 피하주사 아미반타맙을 투여받을 예정이다. 연구의 1차 평가변수는 ORR이다. 2차 평가변수에는 반응 지속 기간(DOR), CBR, 무진행 생존기간(PFS), 전체 생존기간(OS) 및 안전성이 포함된다.

OrigAMI-4의 데이터를 기반으로, 3상 OrigAMI-5 연구(NCT07276399)가 진행 중이며, PD-L1 발현 여부와 관계없이 재발성 또는 전이성 HPV 비연관 HNSCC 환자의 1차 치료 환경에서 피하주사 아미반타맙 + 펨브롤리주맙(Keytruda) + 카보플라틴을 5-플루오로우라실 + 펨브롤리주맙 + 백금 기반 화학요법(카보플라틴 또는 시스플라틴)과 비교 평가하고 있다.

현재 백금 기반 화학요법과 면역관문억제제 치료 후 진행된 재발성 또는 전이성 HNSCC 환자에게 사용할 수 있는 표준 치료 옵션은 제한적이다. 데이터에 따르면 해당 환경에서 아미반타맙의 ORR은 45%로, 현재 표준 치료에 비해 상당한 개선이며 FDA 혁신치료제 지정의 근거가 됐다. 또한 1차 재발성 전이성 환경에서 현재 진행 중인 임상시험도 있다.