La FDA accorde la désignation de thérapie innovante à l'amivantamab sous-cutané pour le carcinome épidermoïde de la tête et du cou

La FDA a accordé la désignation de thérapie innovante (breakthrough therapy designation) à l'association amivantamab et hyaluronidase-lpuj (Rybrevant Faspro ; amivantamab sous-cutané) en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETC) récurrent ou métastatique, non lié au papillomavirus humain (HPV), après progression de la maladie sous ou après une chimiothérapie à base de platine et un inhibiteur de PD-L1 ou de PD-1. Cette décision réglementaire s'appuie sur les résultats de la cohorte 1 de l'étude OrigAMI-4 de phase 1b/2 (NCT06385080), présentés lors du congrès ESMO 2025.

Dans la population évaluable pour l'efficacité (n = 38) avec un suivi médian de 8,3 mois (intervalle : 1,1-13,4), le taux de réponse globale (TRG) était de 45 % (IC à 95 % : 29 %-62 %). Les meilleures réponses comprenaient une réponse complète (3 %), une réponse partielle (42 %), une maladie stable (45 %) et une maladie progressive (5 %) ; 2 patients n'étaient pas évaluables pour la réponse. Le délai médian jusqu'à la première réponse était de 6,4 semaines, et le taux de bénéfice clinique (TBC) était de 76 % (IC à 95 % : 60 %-89 %). De plus, 82 % des patients ont présenté une réduction de la taille des lésions cibles. Les réponses antitumorales se sont avérées durables, avec une durée médiane de réponse de 7,2 mois (IC à 95 % : 5,3-non évaluable) et une survie sans progression médiane de 6,8 mois (IC à 95 % : 4,2-9,0).

La population de sécurité comprenait 86 patients avec un âge médian de 63,5 ans (intervalle : 30-81), tous ayant déjà reçu à la fois une immunothérapie et une chimiothérapie à base de platine. Le taux de réactions liées à l'administration était de 7 %, toutes de grade 1 ou 2. Les effets indésirables émergents liés au traitement (EIET) de grade 3 ou plus les plus courants jugés liés à l'inhibition de l'EGFR étaient la stomatite (1 %), la dermatite acnéiforme (7 %), l'éruption cutanée (2 %), la paronychie (1 %) et le prurit (2 %). Les EIET de grade 3 ou plus les plus courants liés à l'inhibition de MET étaient l'hypoalbuminémie (2 %) et l'œdème périphérique (1 %). Les autres EIET de grade 3 ou plus courants comprenaient la fatigue (5 %), l'anémie (6 %), l'augmentation des taux d'alanine aminotransférase (3 %), la perte de poids (1 %), la dyspnée (2 %), l'augmentation des taux d'aspartate aminotransférase (2 %) et la lymphopénie (5 %).

L'amivantamab est un anticorps bispécifique EGFR-MET avec un mécanisme d'action triple unique. Au-delà de l'inhibition des voies EGFR et MET—cette dernière fonctionnant comme une voie d'échappement clé pour les tumeurs—le médicament exerce une activité de direction des cellules immunitaires. Dans OrigAMI-4, l'amivantamab a été administré via une formulation sous-cutanée coformulée avec de la hyaluronidase humaine recombinante PH20.

La justification de l'exclusion des patients atteints d'un cancer oropharyngé HPV-positif et d'une exposition antérieure aux anti-EGFR de la cohorte 1 de l'étude reflète ce qui était connu sur le rôle de MET dans la résistance à l'inhibition de l'EGFR, le cétuximab ayant une activité très claire dans le cancer HPV-négatif et une activité moins claire dans le cancer HPV-positif. Pour capitaliser sur l'activité connue du cétuximab, car l'amivantamab est un anticorps bispécifique EGFR/MET, l'objectif était de maintenir cette inhibition de l'EGFR puis de l'ajouter chez les patients dont on s'attendait à ce qu'ils ne répondent pas au cétuximab sur la base de l'expression de MET. Le cas le plus net était dans le cancer indépendant du HPV. Aucun biomarqueur n'a été utilisé pour rechercher l'expression de MET ou de l'EGFR. Pour le cancer de la tête et du cou indépendant du HPV, l'expression de l'EGFR est connue pour être très élevée dans plus de 90 % des cas, et même une expression très faible n'est pas un prédicteur de résistance au cétuximab. L'expression de MET peut augmenter de manière dynamique après l'inhibition de l'EGFR, donc l'amplification ou la surexpression de MET peut ne pas être présente au départ mais peut augmenter après l'inhibition de l'EGFR. Il existe une autre cohorte dans OrigAMI-4 qui tente de définir si l'amivantamab a également une activité dans le cancer associé au HPV.

Pour les comités tumoraux multidisciplinaires, ces résultats suggèrent que l'amivantamab peut offrir une alternative aux schémas traditionnels à base de cétuximab (Erbitux) en troisième ligne dans le cadre récurrent ou métastatique après progression sous chimiothérapie à base de platine et inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, tandis que son rôle en association avec la radiothérapie définitive reste à l'étude. Pour le patient atteint d'une maladie récurrente/métastatique qui a progressé après une chimiothérapie et un inhibiteur de point de contrôle immunitaire, l'amivantamab—maintenant avec un taux de réponse de 42 % et une survie globale de plus d'un an pour ces patients, y compris ceux qui l'ont reçu en troisième ligne—devient une option plus attrayante que le cétuximab. Le cétuximab a également un rôle en association avec la radiothérapie ; le remplacement du cétuximab par l'amivantamab pendant la chimioradiothérapie n'est pas recommandé, car il y a beaucoup à apprendre sur la tolérance et le soutien aux patients.

OrigAMI-4 recrute des patients atteints d'un CETC récurrent ou métastatique qui n'avaient pas reçu de thérapie dirigée contre l'EGFR auparavant et qui avaient un score de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients sont recrutés dans 5 cohortes. Dans la cohorte 1, les patients atteints d'une maladie non liée au HPV qui avaient déjà reçu un inhibiteur de PD-(L)1 et une chimiothérapie à base de platine ont reçu de l'amivantamab sous-cutané en monothérapie. Tous les patients de l'essai doivent recevoir de l'amivantamab sous-cutané à 2400 mg toutes les 3 semaines ou 3360 mg toutes les 3 semaines pour les patients pesant au moins 80 kg. Le critère d'évaluation principal de l'étude est le TRG. Les critères secondaires comprennent la durée de réponse (DdR), le TBC, la survie sans progression (SSP), la survie globale (SG) et la sécurité.

Sur la base des données d'OrigAMI-4, l'étude de phase 3 OrigAMI-5 (NCT07276399) est en cours pour évaluer l'amivantamab sous-cutané plus pembrolizumab (Keytruda) et carboplatine par rapport à 5-fluorouracile plus pembrolizumab et chimiothérapie à base de platine (carboplatine ou cisplatine) en première ligne chez les patients atteints d'un CETC récurrent ou métastatique non lié au HPV, indépendamment de l'expression de PD-L1.

Actuellement, il existe des options de traitement standard limitées pour les patients atteints d'un CETC récurrent ou métastatique qui ont progressé après avoir reçu une chimiothérapie à base de platine et des inhibiteurs de points de contrôle. Les données ont montré que le TRG était de 45 % avec l'amivantamab dans ce contexte, ce qui constitue une amélioration substantielle par rapport aux normes de soins actuelles et a été la base de la désignation de thérapie innovante de la FDA. Des essais sont également en cours en première ligne dans le cadre récurrent métastatique.