La FDA concede la designación de terapia innovadora a amivantamab subcutáneo para el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello

La FDA ha concedido la designación de terapia innovadora (breakthrough therapy) a amivantamab e hialuronidasa-lpuj (Rybrevant Faspro; amivantamab subcutáneo) como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC, por sus siglas en inglés) recurrente o metastásico no relacionado con el virus del papiloma humano (HPV) tras la progresión de la enfermedad durante o después de quimioterapia basada en platino y un inhibidor de PD-L1 o PD-1. La decisión regulatoria se basó en los hallazgos de la cohorte 1 del estudio de fase 1b/2 OrigAMI-4 (NCT06385080), que se presentaron en el Congreso ESMO 2025.

En la población evaluable para eficacia (n = 38) con una mediana de seguimiento de 8,3 meses (rango, 1,1-13,4), la tasa de respuesta global (ORR) fue del 45% (IC del 95%, 29%-62%). Las mejores respuestas incluyeron respuesta completa (3%), respuesta parcial (42%), enfermedad estable (45%) y enfermedad progresiva (5%); 2 pacientes no fueron evaluables para la respuesta. La mediana del tiempo hasta la primera respuesta fue de 6,4 semanas, y la tasa de beneficio clínico (CBR) fue del 76% (IC del 95%, 60%-89%). Además, el 82% de los pacientes experimentó reducción de la lesión diana. Las respuestas antitumorales demostraron ser duraderas, con una mediana de duración de la respuesta de 7,2 meses (IC del 95%, 5,3-no evaluable) y una mediana de supervivencia libre de progresión de 6,8 meses (IC del 95%, 4,2-9,0).

La población de seguridad incluyó a 86 pacientes con una mediana de edad de 63,5 años (rango, 30-81), todos los cuales habían recibido previamente tanto inmunoterapia como quimioterapia basada en platino. La tasa de reacciones relacionadas con la administración fue del 7%, todas de grado 1 o 2. Los efectos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) de grado 3 o superior más comunes considerados relacionados con la inhibición de EGFR fueron estomatitis (1%), dermatitis acneiforme (7%), erupción cutánea (2%), paroniquia (1%) y prurito (2%). Los TEAE de grado 3 o superior más comunes relacionados con la inhibición de MET fueron hipoalbuminemia (2%) y edema periférico (1%). Otros TEAE comunes de grado 3 o superior incluyeron fatiga (5%), anemia (6%), aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (3%), disminución de peso (1%), disnea (2%), aumento de los niveles de aspartato aminotransferasa (2%) y linfopenia (5%).

Amivantamab es un anticuerpo biespecífico EGFR-MET con un mecanismo de acción triple único. Además de inhibir las vías de EGFR y MET—esta última funciona como una vía de escape clave para los tumores—el fármaco participa en la actividad de dirección de células inmunitarias. En OrigAMI-4, amivantamab se administró mediante una formulación subcutánea coformulada con hialuronidasa humana recombinante PH20.

La justificación para excluir a los pacientes con cáncer orofaríngeo HPV-positivo y exposición previa a anti-EGFR de la cohorte 1 del estudio refleja lo que se sabía sobre el papel de MET en la resistencia a la inhibición de EGFR, con cetuximab mostrando una actividad muy clara en el cáncer HPV-negativo y una actividad menos clara en el cáncer HPV-positivo. Para aprovechar la actividad conocida de cetuximab, dado que amivantamab es un anticuerpo biespecífico EGFR/MET, el objetivo era mantener esa inhibición de EGFR y luego añadirla en pacientes que se esperaba que no respondieran a cetuximab según la expresión de MET. El caso más claro fue en el cáncer independiente de HPV. No se utilizó ningún biomarcador para buscar la expresión de MET o EGFR. Para el cáncer de cabeza y cuello independiente de HPV, se sabe que la expresión de EGFR es muy alta en más del 90% de los casos, e incluso una expresión muy baja no es un predictor de resistencia a cetuximab. La expresión de MET puede aumentar de forma dinámica después de que se inhiba EGFR, por lo que la amplificación o sobreexpresión de MET puede no estar presente al inicio, pero puede aumentar después de la inhibición de EGFR. Hay otra cohorte en OrigAMI-4 que intenta definir si amivantamab también tiene actividad en el cáncer asociado a HPV.

Para los comités de tumores multidisciplinarios, estos hallazgos sugieren que amivantamab puede ofrecer una alternativa a los regímenes tradicionales con cetuximab (Erbitux) en el entorno de tercera línea recurrente o metastásico tras la progresión con quimioterapia basada en platino e inhibidores de puntos de control inmunitarios, mientras que su papel en combinación con radioterapia definitiva sigue bajo investigación. Para el paciente con enfermedad recurrente/metastásica que ha progresado después de quimioterapia y un inhibidor de puntos de control inmunitarios, amivantamab—ahora con una tasa de respuesta del 42% y una supervivencia global de más de un año para esos pacientes, incluidos los que lo recibieron en tercera línea—se convierte en una opción más atractiva que cetuximab. Cetuximab también tiene un papel en combinación con radiación; no se recomienda sustituir cetuximab por amivantamab durante la quimiorradioterapia, ya que hay mucho que aprender sobre la tolerabilidad y el apoyo al paciente.

OrigAMI-4 está reclutando pacientes con HNSCC recurrente o metastásico que no habían recibido terapia dirigida a EGFR previamente y tenían una puntuación de rendimiento ECOG de 0 o 1. Los pacientes se están inscribiendo en 5 cohortes. En la cohorte 1, los pacientes con enfermedad no relacionada con HPV que habían recibido previamente un inhibidor de PD-(L)1 y quimioterapia basada en platino recibieron amivantamab subcutáneo en monoterapia. Todos los pacientes del ensayo tienen previsto recibir amivantamab subcutáneo a 2400 mg cada 3 semanas o 3360 mg cada 3 semanas para pacientes que pesen al menos 80 kg. El criterio de valoración principal del estudio es la ORR. Los criterios de valoración secundarios incluyen duración de la respuesta (DOR), CBR, supervivencia libre de progresión (PFS), supervivencia global (OS) y seguridad.

Basándose en los datos de OrigAMI-4, el estudio de fase 3 OrigAMI-5 (NCT07276399) está en curso para evaluar amivantamab subcutáneo más pembrolizumab (Keytruda) y carboplatino en comparación con 5-fluorouracilo más pembrolizumab y quimioterapia basada en platino (ya sea carboplatino o cisplatino) en el entorno de primera línea en pacientes con HNSCC recurrente o metastásico no relacionado con HPV, independientemente de la expresión de PD-L1.

Actualmente, hay opciones de tratamiento estándar limitadas para pacientes con HNSCC recurrente o metastásico que han progresado después de recibir quimioterapia basada en platino e inhibidores de puntos de control. Los datos mostraron que la ORR fue del 45% con amivantamab en ese entorno, lo que supone una mejora sustancial sobre los estándares de atención actuales y fue la base de la designación de terapia innovadora de la FDA. También hay ensayos en curso ahora en el entorno recurrente metastásico de primera línea.