FDA erteilt Breakthrough-Therapy-Designation für subkutanes Amivantamab bei HNSCC

Die FDA hat Amivantamab und Hyaluronidase-lpuj (Rybrevant Faspro; subkutanes Amivantamab) die Breakthrough-Therapy-Designation als Monotherapie zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem, nicht mit humanen Papillomaviren (HPV) assoziiertem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (HNSCC) nach Krankheitsprogression unter oder nach einer platinbasierten Chemotherapie und einem PD-L1- oder PD-1-Inhibitor erteilt. Die regulatorische Entscheidung wurde durch Ergebnisse aus Kohorte 1 der Phase-1b/2-Studie OrigAMI-4 (NCT06385080) gestützt, die auf dem ESMO-Kongress 2025 präsentiert wurden.

In der für die Wirksamkeitsanalyse auswertbaren Population (n = 38) betrug die Gesamtansprechrate (ORR) bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8,3 Monaten (Spanne, 1,1–13,4) 45 % (95 %-KI, 29 %–62 %). Die besten Ansprechen umfassten vollständiges Ansprechen (3 %), partielles Ansprechen (42 %), stabile Erkrankung (45 %) und fortschreitende Erkrankung (5 %); 2 Patienten waren für das Ansprechen nicht auswertbar. Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug 6,4 Wochen, und die klinische Nutzenrate (CBR) lag bei 76 % (95 %-KI, 60 %–89 %). Darüber hinaus erlebten 82 % der Patienten eine Schrumpfung der Zielläsionen. Die Antitumorantworten erwiesen sich als dauerhaft, mit einer medianen Ansprechdauer von 7,2 Monaten (95 %-KI, 5,3–nicht auswertbar) und einem medianen progressionsfreien Überleben von 6,8 Monaten (95 %-KI, 4,2–9,0).

Die Sicherheitspopulation umfasste 86 Patienten mit einem medianen Alter von 63,5 Jahren (Spanne, 30–81), von denen alle zuvor sowohl eine Immuntherapie als auch eine platinbasierte Chemotherapie erhalten hatten. Die Rate behandlungsbedingter Reaktionen an der Verabreichungsstelle betrug 7 %, alle vom Grad 1 oder 2. Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) Grad 3 oder höher, die als mit der EGFR-Inhibition verbunden eingestuft wurden, waren Stomatitis (1 %), akneiforme Dermatitis (7 %), Hautausschlag (2 %), Paronychie (1 %) und Pruritus (2 %). Die häufigsten TEAEs Grad 3 oder höher im Zusammenhang mit der MET-Inhibition waren Hypoalbuminämie (2 %) und peripheres Ödem (1 %). Weitere häufige TEAEs Grad 3 oder höher umfassten Fatigue (5 %), Anämie (6 %), erhöhte Alanin-Aminotransferase-Spiegel (3 %), Gewichtsverlust (1 %), Dyspnoe (2 %), erhöhte Aspartat-Aminotransferase-Spiegel (2 %) und Lymphopenie (5 %).

Amivantamab ist ein bispezifischer EGFR-MET-Antikörper mit einem einzigartigen dreifachen Wirkmechanismus. Über die Inhibition der EGFR- und MET-Signalwege hinaus – wobei letzterer als wichtiger Fluchtweg für Tumore fungiert – übt das Medikament eine immunzellenlenkende Aktivität aus. In OrigAMI-4 wurde Amivantamab als subkutane Formulierung verabreicht, die mit rekombinanter humaner Hyaluronidase PH20 koformuliert ist.

Die Begründung für den Ausschluss von Patienten mit HPV-positivem Oropharynxkarzinom und vorheriger Anti-EGFR-Exposition aus Kohorte 1 der Studie spiegelt das damalige Wissen über die Rolle von MET bei der Resistenz gegen die EGFR-Inhibition wider, wobei Cetuximab eine sehr klare Aktivität bei HPV-negativem Krebs und eine weniger klare Aktivität bei HPV-positivem Krebs aufweist. Um die bekannte Aktivität von Cetuximab zu nutzen, da Amivantamab ein bispezifischer EGFR/MET-Antikörper ist, bestand das Ziel darin, diese EGFR-Inhibition aufrechtzuerhalten und sie bei Patienten zu ergänzen, von denen erwartet wurde, dass sie auf der Grundlage der MET-Expression nicht auf Cetuximab ansprechen. Der klarste Fall war bei HPV-unabhängigem Krebs. Es wurde kein Biomarker verwendet, um die MET-Expression oder EGFR-Expression zu untersuchen. Beim HPV-unabhängigen Kopf-Hals-Krebs ist bekannt, dass die EGFR-Expression in über 90 % der Fälle sehr hoch ist, und selbst eine sehr geringe Expression ist kein Prädiktor für eine Resistenz gegen Cetuximab. Die MET-Expression kann nach der EGFR-Inhibition dynamisch ansteigen, sodass eine Amplifikation oder Überexpression von MET zu Studienbeginn möglicherweise nicht vorhanden ist, aber nach der EGFR-Inhibition zunehmen kann. Es gibt eine weitere Kohorte in OrigAMI-4, die zu definieren versucht, ob Amivantamab auch bei HPV-assoziiertem Krebs wirksam ist.

Für multidisziplinäre Tumorboards deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass Amivantamab in der Drittlinie bei rezidivierendem oder metastasiertem HNSCC nach Progression unter platinbasierter Chemotherapie und Immun-Checkpoint-Inhibitoren eine Alternative zu herkömmlichen Cetuximab (Erbitux)-Schemata darstellen könnte, während seine Rolle in Kombination mit definitiver Strahlentherapie weiterhin untersucht wird. Für den Patienten mit rezidivierender/metastasierter Erkrankung, der nach Chemotherapie und einem Immun-Checkpoint-Inhibitor progredient ist, wird Amivantamab – nun mit einer Ansprechrate von 42 % und einem Gesamtüberleben von über einem Jahr für diese Patienten, einschließlich derer, die es in der Drittlinie erhielten – zu einer attraktiveren Option als Cetuximab. Cetuximab hat auch eine Rolle in Kombination mit Strahlentherapie; die Substitution von Amivantamab für Cetuximab während der Chemoradiotherapie wird nicht empfohlen, da noch viel über die Verträglichkeit und die Patientenunterstützung zu lernen ist.

OrigAMI-4 rekrutiert Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem HNSCC, die keine vorherige EGFR-gerichtete Therapie erhalten hatten und einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 aufwiesen. Die Patienten werden in 5 Kohorten aufgenommen. In Kohorte 1 erhielten Patienten mit HPV-unabhängiger Erkrankung, die zuvor einen PD-(L)1-Inhibitor und eine platinbasierte Chemotherapie erhalten hatten, eine subkutane Amivantamab-Monotherapie. Alle Patienten in der Studie sollen subkutanes Amivantamab in einer Dosis von 2400 mg alle 3 Wochen oder 3360 mg alle 3 Wochen für Patienten mit einem Körpergewicht von mindestens 80 kg erhalten. Der primäre Endpunkt der Studie ist die ORR. Zu den sekundären Endpunkten gehören Ansprechdauer (DOR), CBR, progressionsfreies Überleben (PFS), Gesamtüberleben (OS) und Sicherheit.

Basierend auf Daten aus OrigAMI-4 läuft die Phase-3-Studie OrigAMI-5 (NCT07276399), um subkutanes Amivantamab plus Pembrolizumab (Keytruda) und Carboplatin im Vergleich zu 5-Fluorouracil plus Pembrolizumab und platinbasierter Chemotherapie (entweder Carboplatin oder Cisplatin) in der Erstlinientherapie bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem, HPV-unabhängigem HNSCC unabhängig von der PD-L1-Expression zu evaluieren.

Derzeit gibt es nur begrenzte Standardbehandlungsoptionen für Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem HNSCC, die nach einer platinbasierten Chemotherapie und Checkpoint-Inhibitoren progredient sind. Die Daten zeigten eine ORR von 45 % mit Amivantamab in dieser Situation, was eine erhebliche Verbesserung gegenüber den aktuellen Behandlungsstandards darstellt und die Grundlage für die FDA-Breakthrough-Designation war. Es laufen auch Studien in der Erstlinientherapie bei rezidivierender metastasierter Erkrankung.