FDA、頭頸部扁平上皮癌に対する皮下投与アミバンタマブに画期的治療薬指定を付与

FDAは、プラチナ製剤を含む化学療法およびPD-L1またはPD-1阻害薬による治療後に増悪した、再発または転移性のヒトパピローマウイルス（HPV）非関連頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）の成人患者に対する単剤療法として、アミバンタマブとヒアルロニダーゼ-lpuj（Rybrevant Faspro；皮下投与アミバンタマブ）に画期的治療薬指定（breakthrough therapy designation）を付与した。この規制上の決定は、2025年ESMO Congressで発表された第1b/2相OrigAMI-4試験（NCT06385080）のコホート1の結果に基づいている。

有効性評価可能集団（n＝38）において、追跡期間中央値8.3カ月（範囲、1.1〜13.4）時点での全奏効率（ORR）は45％（95％CI、29％〜62％）であった。最良総合効果は、完全奏効（3％）、部分奏効（42％）、病勢安定（45％）、病勢進行（5％）で、2例は効果判定不能であった。初回奏効までの期間の中央値は6.4週間で、臨床的有用率（CBR）は76％（95％CI、60％〜89％）であった。さらに、82％の患者で標的病変の縮小が認められた。抗腫瘍効果は持続的であり、奏効期間の中央値は7.2カ月（95％CI、5.3〜評価不能）、無増悪生存期間の中央値は6.8カ月（95％CI、4.2〜9.0）であった。

安全性評価集団には86人の患者が含まれ、年齢中央値は63.5歳（範囲、30〜81）で、全例が免疫療法とプラチナ製剤を含む化学療法の両方の前治療を受けていた。投与関連反応の発現率は7％で、すべてグレード1または2であった。EGFR阻害に関連すると判断された最も一般的なグレード3以上の治療中に発現した有害事象（TEAE）は、口内炎（1％）、ざ瘡様皮膚炎（7％）、発疹（2％）、爪囲炎（1％）、そう痒症（2％）であった。MET阻害に関連する最も一般的なグレード3以上のTEAEは、低アルブミン血症（2％）と末梢性浮腫（1％）であった。その他の一般的なグレード3以上のTEAEには、疲労（5％）、貧血（6％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ上昇（3％）、体重減少（1％）、呼吸困難（2％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ上昇（2％）、リンパ球減少症（5％）が含まれた。

アミバンタマブは、EGFR-MET二重特異性抗体であり、独自の三重の作用機序を有する。EGFRおよびMET経路（後者は腫瘍の主要な逃避経路として機能する）の阻害に加えて、この薬剤は免疫細胞誘導活性に関与する。OrigAMI-4では、アミバンタマブは組換えヒトヒアルロニダーゼPH20と共製剤化された皮下投与製剤として投与された。

試験のコホート1からHPV陽性中咽頭癌およびEGFR阻害薬の前治療歴のある患者を除外した根拠は、EGFR阻害に対する耐性におけるMETの役割についてこれまでに判明している知見を反映しており、セツキシマブはHPV陰性癌では非常に明確な活性を示す一方、HPV陽性癌では活性が不明確である。セツキシマブの既知の活性を活用するため、アミバンタマブはEGFR/MET二重特異性抗体であることから、EGFR阻害を維持しつつ、MET発現に基づいてセツキシマブに反応しないと予想される患者にそれを追加することを目的とした。最も明確なケースはHPV非依存性癌であった。MET発現またはEGFR発現を調べるためのバイオマーカーは使用されなかった。HPV非依存性頭頸部癌では、EGFR発現は90％以上の症例で非常に高いことが知られており、非常に低い発現であってもセツキシマブ耐性の予測因子にはならない。MET発現はEGFR阻害後に動的に増加する可能性があるため、METの増幅または過剰発現はベースラインでは存在しないが、EGFR阻害後に上昇する可能性がある。OrigAMI-4には、アミバンタマブがHPV関連癌でも活性を有するかどうかを評価する別のコホートがある。

集学的腫瘍ボードにとって、これらの知見は、アミバンタマブがプラチナ製剤を含む化学療法と免疫チェックポイント阻害薬による治療後に増悪した3次治療の再発または転移性病態において、従来のセツキシマブ（Erbitux）レジメンに代わる選択肢を提供する可能性を示唆している。一方、根治的放射線療法との併用における役割は依然として研究中である。化学療法と免疫チェックポイント阻害薬による治療後に増悪した再発/転移性疾患の患者にとって、アミバンタマブは—奏効率42％、3次治療で投与された患者を含む全生存期間が1年以上—セツキシマブよりも魅力的な選択肢となる。セツキシマブは放射線療法との併用でも役割を有するが、化学放射線療法中のセツキシマブをアミバンタマブに置き換えることは推奨されない。忍容性と患者サポートについて学ぶべきことが多くあるためである。

OrigAMI-4は、EGFR標的治療の前治療歴がなく、ECOGパフォーマンススコアが0または1の再発または転移性HNSCC患者を登録している。患者は5つのコホートに登録されている。コホート1では、PD-(L)1阻害薬とプラチナ製剤を含む化学療法の前治療を受けたHPV非関連疾患の患者に、皮下投与アミバンタマブ単剤療法が投与された。試験の全患者は、体重80kg以上の患者には2400mgまたは3360mgを3週間ごとに皮下投与される予定である。試験の主要評価項目はORRである。副次評価項目には、奏効期間（DOR）、CBR、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性が含まれる。

OrigAMI-4のデータに基づき、第3相OrigAMI-5試験（NCT07276399）が進行中であり、PD-L1発現の有無にかかわらず、HPV非関連の再発または転移性HNSCC患者を対象に、一次治療として皮下投与アミバンタマブ＋ペムブロリズマブ（Keytruda）＋カルボプラチンを、5-フルオロウラシル＋ペムブロリズマブ＋プラチナ製剤を含む化学療法（カルボプラチンまたはシスプラチン）と比較評価している。

現在、プラチナ製剤を含む化学療法とチェックポイント阻害薬による治療後に増悪した再発または転移性HNSCC患者に対する標準治療の選択肢は限られている。データは、その状況でのアミバンタマブのORRが45％であり、これは現在の標準治療と比較して大幅な改善であり、FDAの画期的治療薬指定の根拠となったことを示した。また、一次治療の再発転移性病態を対象とした試験も現在進行中である。