实验性渐冻症疗法QRL-201与Neflamapimod临床试验取得进展

根据美国疾控中心的数据，美国约有3.5万人患有肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称渐冻症），每年新增约5,000例诊断。疾控中心最近的一项研究估计，到2030年，病例数将增加10%。约90%的渐冻症病例没有家族病史——这种形式被称为散发性渐冻症；而约10%至15%的患者携带导致家族性渐冻症的遗传变异。

两种针对渐冻症的实验性疗法近期在临床开发上取得进展，为目前治疗选择有限的该病症提供了新途径。

I/II期ANQUR试验（NCT05633459）的中期数据显示，实验性疗法QRL-201成功到达其生物学靶点，并在散发性渐冻症患者中显示出减缓疾病进展的早期迹象。该试验正在测试多剂量QRL-201的安全性和初步疗效，QRL-201是一种反义寡核苷酸，通过注射进入脊髓给药。该疗法旨在恢复Stathmin-2（STMN2）蛋白的水平，该蛋白对神经稳定性和修复至关重要，在TDP-43蛋白功能失常（这是大多数渐冻症病例的标志）时会被消耗殆尽。

ANQUR试验（纳入了69名散发性渐冻症成人患者）的结果显示，QRL-201到达了脊髓和运动皮层的目标部位，STMN2水平升高超过了估计的治疗目标。该治疗还纠正了STMN2信使RNA的剪接。在接受较低剂量治疗的患者组中，磷酸化神经丝重链（一种神经细胞损伤的生物标志物）显著减少。患者在渐冻症功能评定量表修订版（ALSFRS-R，一种日常生活功能的测量指标）上也显示出功能衰退减缓的趋势。

一项额外的事后分析（排除了神经丝轻链蛋白水平非常高——这与疾病进展较快有关——的患者）显示，在接受QRL-201治疗约六个月后，与安慰剂相比，ALSFRS-R的衰退速度在统计学上有显著减缓。据报道，该治疗安全且耐受性良好，大多数副作用为轻度或中度。基于这些发现，开发商Quralis正在推进一项已在加拿大获批的开放标签扩展研究，一项关键的III期试验计划于2027年进行。

另一方面，口服疗法Neflamapimod已被选入EXPERTS-ALS平台研究。这是一项英国主导的计划，旨在快速同时评估多种潜在的渐冻症治疗方法。该平台研究由谢菲尔德教学医院NHS基金会信托赞助，并由英国国家健康与护理研究所以及多家专注于渐冻症的慈善机构资助。其主要目标是确定研究性疗法能否降低神经丝轻链蛋白（NfL，一种神经损伤标志物）的水平，使研究人员能够在数月内使用小规模患者群体评估其潜力。

Neflamapimod由美国生物科技公司Cervomed开发，靶向p38丝裂原活化蛋白激酶的α亚型，该蛋白质参与炎症和突触功能障碍——据信是推动渐冻症进展的两个过程。该疗法此前在涉及路易体痴呆症（另一种以突触异常为特征的神经系统疾病）患者的试验中显示出良好的安全性和早期疗效迹象。针对该适应症的III期试验预计将在今年晚些时候启动。

在EXPERTS-ALS试验的Neflamapimod组中，约35名渐冻症成人患者将接受18至24周的治疗。主要目标是确定该疗法是否能降低NfL水平，这可能表明神经细胞损伤减少。研究人员还将评估疾病活动和生存率的临床指标作为次要终点。如果初步结果令人鼓舞，该组可能扩大至最多80名渐冻症成人患者。

EXPERTS-ALS平台目前正在测试另外三种已获批用于不同适应症的疗法：抗糖尿病药物二甲双胍、钙通道阻滞剂硝苯地平和帕金森病治疗药物罗匹尼罗。该研究在英国的11个中心进行，并计划扩展到17个站点。每三到六个月会对新疗法进行评估并加入平台。