Terapias Experimentais para ELA QRL-201 e Neflamapimod Avançam em Ensaios Clínicos
Duas terapias experimentais para a ELA mostraram resultados promissores em desenvolvimentos clínicos recentes. Dados intermediários da Fase 1/2 sugerem que o oligonucleotídeo antissenso QRL-201 restaura uma proteína nervosa crítica e pode desacelerar o declínio da doença, com um ensaio de Fase 3 previsto para 2027. Enquanto isso, a terapia oral neflamapimod foi selecionada para testes no estudo de plataforma EXPERTS-ALS do Reino Unido, com os primeiros resultados esperados nesta primavera.
Aproximadamente 35 mil pessoas nos Estados Unidos vivem com esclerose lateral amiotrófica (ELA), com cerca de 5 mil novos diagnósticos a cada ano, de acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC). Um estudo recente do CDC estima que os casos aumentarão 10% até o ano de 2030. Em cerca de 90% dos casos de ELA, não há histórico familiar da doença — uma forma conhecida como ELA esporádica — enquanto aproximadamente 10% a 15% dos pacientes carregam uma variética genética que causa ELA familiar.
Duas terapias experimentais para a ELA avançaram recentemente no desenvolvimento clínico, oferecendo novas abordagens para uma condição que atualmente tem opções de tratamento limitadas.
Dados intermediários do ensaio de Fase 1/2 ANQUR (NCT05633459) sugerem que a terapia experimental QRL-201 alcançou com sucesso seu alvo biológico e mostrou sinais iniciais de desaceleração da progressão da doença em pessoas com ELA esporádica. O ensaio está testando a segurança e a eficácia preliminar de múltiplas doses do QRL-201, um oligonucleotídeo antissenso administrado como injeção no canal espinhal. O tratamento foi projetado para restaurar os níveis de Stathmin-2 (STMN2), uma proteína essencial para a estabilidade e reparo nervoso que se esgota quando a proteína TDP-43 funciona de forma anormal — uma característica marcante da maioria dos casos de ELA.
Os resultados do ensaio ANQUR, que inscreveu 69 adultos com ELA esporádica, mostraram que o QRL-201 alcançou seu alvo pretendido na medula espinhal e no córtex motor, com níveis de STMN2 aumentando acima do alvo terapêutico estimado. O tratamento também corrigiu o splicing do RNA mensageiro do STMN2. No grupo de pacientes tratados com a dose menor, houve uma redução significativa na neurofilamenta pesada fosforilada, um biomarcador de dano às células nervosas. Os pacientes também mostraram uma tendência de piora mais lenta na Escala Funcional de Avaliação da ELA-Revisada (ALSFRS-R), uma medida de função diária.
Uma análise adicional pós-hoc, que excluiu pacientes com níveis muito altos de neurofilamenta leve — que está ligada a uma progressão mais rápida da doença —, mostrou uma desaceleração estatisticamente significativa do declínio do ALSFRS-R após cerca de seis meses com QRL-201 em comparação com um placebo. O tratamento foi relatado como seguro e bem tolerado, com a maioria dos efeitos colaterais sendo leves ou moderados. Com base nesses achados, a desenvolvedora Quralis está avançando com um estudo de extensão aberto que foi aprovado no Canadá, e um ensaio pivotal de Fase 3 está agendado para 2027.
Separadamente, a terapia oral neflamapimod foi selecionada para inclusão no estudo de plataforma EXPERTS-ALS, uma iniciativa do Reino Unido projetada para avaliar rapidamente múltiplos tratamentos potenciais para a ELA simultaneamente. O estudo de plataforma é patrocinado pelo Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust e financiado pelo Instituto Nacional de Saúde e Cuidados de Excelência do Reino Unido e várias associações de caridade focadas na ELA. Seu objetivo principal é determinar se as terapias experimentais podem reduzir os níveis de neurofilamenta leve (NfL), um marcador de dano nervoso, permitindo que os pesquisadores avaliem o potencial dentro de alguns meses usando um pequeno grupo de pacientes.
O neflamapimod, desenvolvido pela empresa de biotecnologia americana Cervomed, tem como alvo a isoforma alfa da p38 MAP quinase, uma proteína envolvida na inflamação e na disfunção sináptica — dois processos que se acreditam impulsionar a progressão da ELA. A terapia já mostrou anteriormente um perfil de segurança favorável e sinais iniciais de eficácia em ensaios envolvendo pessoas com demência com corpos de Lewy, outro distúrbio neurológico marcado por anormalidades sinápticas. Um ensaio de Fase 3 para essa indicação deve começar mais tarde neste ano.
No braço neflamapimod do EXPERTS-ALS, aproximadamente 35 adultos com ELA serão tratados por 18 a 24 semanas. O objetivo principal é determinar se a terapia reduz os níveis de NfL, o que poderia indicar dano reduzido às células nervosas. Os pesquisadores também avaliarão medidas clínicas de atividade da doença e sobrevida como desfechos secundários. Se os resultados iniciais forem encorajadores, o braço pode ser expandido para incluir até 80 adultos com ELA.
A plataforma EXPERTS-ALS está atualmente testando três outras terapias já aprovadas para diferentes indicações: o antidiabético metformina, o bloqueador de canal de cálcio nifedipino e o tratamento para Parkinson ropinirole. O estudo está sendo conduzido em 11 centros no Reino Unido, com planos de expansão para 17 locais. Novos tratamentos são avaliados e adicionados à plataforma a cada três a seis meses.