Terapias experimentales para la ELA, QRL-201 y neflamapimod, avanzan en ensayos clínicos
Dos terapias experimentales para la ELA han mostrado promesa en recientes desarrollos clínicos. Los datos intermedios de la fase 1/2 sugieren que el oligonucleótido antisentido QRL-201 restaura una proteína nerviosa crítica y podría ralentizar el deterioro de la enfermedad, con un ensayo de fase 3 planeado para 2027. Mientras tanto, la terapia oral neflamapimod ha sido seleccionada para pruebas en el estudio plataforma EXPERTS-ALS del Reino Unido, esperándose los primeros resultados esta primavera.
Aproximadamente 35,000 personas en los Estados Unidos viven con esclerosis lateral amiotrófica (ELA), con alrededor de 5,000 nuevos diagnósticos cada año, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC). Un estudio reciente de los CDC estima que los casos aumentarán un 10% para el año 2030. En aproximadamente el 90% de los casos de ELA, no hay antecedentes familiares de la enfermedad — una forma conocida como ELA esporádica — mientras que aproximadamente del 10% al 15% de los pacientes porta una variante genética que causa la ELA familiar.
Dos terapias experimentales para la ELA han avanzado recientemente en su desarrollo clínico, ofreciendo nuevas vías para una afección que actualmente tiene opciones de tratamiento limitadas.
Los datos intermedios del ensayo de fase 1/2 ANQUR (NCT05633459) sugieren que la terapia experimental QRL-201 alcanzó exitosamente su diana biológica y mostró signos tempranos de ralentizar la progresión de la enfermedad en personas con ELA esporádica. El ensayo está evaluando la seguridad y la eficacia preliminar de múltiples dosis de QRL-201, un oligonucleótido antisentido que se administra mediante una inyección en el canal espinal. El tratamiento está diseñado para restaurar los niveles de Stathmin-2 (STMN2), una proteína esencial para la estabilidad y reparación de los nervios que se agota cuando la proteína TDP-43 funciona de manera anómala — un sello distintivo de la mayoría de los casos de ELA.
Los resultados del ensayo ANQUR, que inscribió a 69 adultos con ELA esporádica, mostraron que QRL-201 alcanzó su objetivo previsto en la médula espinal y la corteza motora, con niveles de STMN2 aumentados por encima del objetivo terapéutico estimado. El tratamiento también corrigió el procesamiento del ARN mensajero de STMN2. En el grupo de pacientes tratados con la dosis más baja, hubo una reducción significativa en las cadenas pesadas de neurofilamento fosforilado, un biomarcador de daño a las células nerviosas. Los pacientes también mostraron una tendencia hacia un deterioro más lento en la Escala de Clasificación Funcional de la ELA-Revisada (ALSFRS-R), una medida de la función diaria.
Un análisis post-hoc adicional que excluyó a pacientes con niveles muy altos de cadenas ligeras de neurofilamento — que se asocian con una progresión más rápida de la enfermedad — mostró una ralentización estadísticamente significativa del deterioro en la ALSFRS-R después de aproximadamente seis meses con QRL-201 en comparación con un placebo. Se reportó que el tratamiento fue seguro y bien tolerado, siendo la mayoría de los efectos secundarios leves o moderados. Basándose en estos hallazgos, el desarrollador Quralis está avanzando con un estudio de extensión de etiqueta abierta que ha sido aprobado en Canadá, y un ensayo pivotal de fase 3 está programado para 2027.
Por separado, la terapia oral neflamapimod ha sido seleccionada para inclusión en el estudio plataforma EXPERTS-ALS, una iniciativa del Reino Unido diseñada para evaluar rápidamente múltiples tratamientos potenciales para la ELA simultáneamente. El estudio plataforma está patrocinado por el Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust y financiado por el Instituto Nacional para la Investigación en Salud y Atención del Reino Unido (NIHR) y varias organizaciones benéficas centradas en la ELA. Su objetivo principal es determinar si las terapias en investigación pueden reducir los niveles de cadenas ligeras de neurofilamento (NfL), un marcador de daño nervioso, lo que permitiría a los investigadores evaluar el potencial en pocos meses utilizando un grupo pequeño de pacientes.
Neflamapimod, desarrollado por la empresa biotecnológica estadounidense Cervomed, se dirige a la isoforma alfa de la quinasa p38 MAP, una proteína involucrada en la inflamación y la disfunción sináptica — dos procesos que se cree impulsan la progresión de la ELA. La terapia ha mostrado previamente un perfil de seguridad favorable y signos tempranos de eficacia en ensayos que involucran a personas con demencia con cuerpos de Lewy, otro trastorno neurológico caracterizado por anomalías sinápticas. Se espera que un ensayo de fase 3 en esa indicación comience a finales de este año.
En el brazo de neflamapimod de EXPERTS-ALS, aproximadamente 35 adultos con ELA serán tratados durante 18 a 24 semanas. El objetivo principal es determinar si la terapia reduce los niveles de NfL, lo que podría indicar una reducción del daño a las células nerviosas. Los investigadores también evaluarán medidas clínicas de la actividad de la enfermedad y la supervivencia como resultados secundarios. Si los resultados iniciales son alentadores, el brazo podría ampliarse para incluir hasta 80 adultos con ELA.
La plataforma EXPERTS-ALS actualmente está evaluando otras tres terapias ya aprobadas para diferentes indicaciones: el antidiabético metformina, el bloqueador de canales de calcio nifedipino y el tratamiento para Parkinson ropinirol. El estudio se está realizando en 11 centros en todo el Reino Unido, con planes de expansión a 17 sitios. Se evalúan nuevos tratamientos y se añaden a la plataforma cada tres a seis meses.