実験的ALS治療薬QRL-201とネフラマピモド、臨床試験で進展

米国疾病予防管理センター（CDC）によると、米国では約35,000人が筋萎縮性側索硬化症（ALS）を患っており、年間約5,000件の新規診断がある。最近のCDCの研究では、2030年までに症例が10%増加すると推定されている。ALS症例の約90%には疾病の家族歴がない――これはsporadic ALSと知られる形態であり、約10%から15%の患者は家族性ALSを引き起こす遺伝子変異を保有している。

2つのALSの実験的治療法が最近臨床開発で進展し、現在治療選択肢が限られている疾患に対して新たな道を開いた。

第1/2相ANQUR試験（NCT05633459）の中間データは、実験的治療薬QRL-201が生物学的ターゲットに到達し、sporadic ALS患者で疾患進行を遅らせる初期兆候を示したことを示唆している。この試験は、脊髄腔内注射で投与されるアンチセンスオリゴヌクレオチドQRL-201の複数用量の安全性と初歩的有効性を検討している。この治療は、神経の安定性と修復に不可欠な蛋白質Stathmin-2（STMN2）のレベルを回復するように設計されている。TDP-43蛋白質が機能不全を起こすとSTMN2が減少し、これはほとんどのALS症例の特徴である。

sporadic ALSの成人69名を登録したANQUR試験の結果は、QRL-201が脊髄と運動皮質で意図されたターゲットに到達し、STMN2レベルが推定治療ターゲットを超えて増加したことを示した。治療はまた、STMN2のメッセージRNAのスピライシングを修正した。低用量で治療された患者群では、神経細胞傷害のバイオマーカーであるリン酸化ニューロフィラメント重鎖の有意な低下が見られた。患者はまた、日常機能を測定するALS機能評価スケール改訂版（ALSFRS-R）で悪化の遅い傾向を示した。

疾患進行が速いと関連する高レベルのニューロフィラメント軽鎖を有する患者を除外した追加の事後分析では、QRL-201投与約6ヶ月後、ALSFRS-Rの低下がプラセボと比較して統計学的に有意に遅延したことが示された。治療は安全かつ忍容性が良好と報告され、大部分の副作用は軽度から中等度だった。これらの知見に基づき、開発元のQuralisはカナダで承認された非盲検延長試験を進め、重要な第3相試験は2027年を予定している。

別途、経口治療薬ネフラマピモドは、ALSの複数の潜在的治療法を同時に迅速に評価するように設計された英国の取り組みであるEXPERTS-ALSプラットフォーム試験に選定された。このプラットフォーム試験はSheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trustがスポンサーとなり、英国のNational Institute for Health and Care Researchと複数のALS専門慈善団体から資金提供されている。主な目標は、神経傷害のマーカーであるニューロフィラメント軽鎖（NfL）のレベルを治療薬が低下させられるかどうかを決定し、少数の患者を使用して数ヶ月以内に潜在能力を評価できるようにすることである。

米国のバイオテクノロジー企業Cervomedが開発したネフラマピモドは、炎症とシナプス機能障害に関与する蛋白質p38 MAPキナーゼのアルファアイソフォームを標的としている。この2つのプロセスはALS進行を促進すると考えられている。この治療法は以前、シナプス異常を特徴とするもう一つの神経疾患であるレビー小体型認知症患者を対象とした試験で、良好な安全性プロファイルと有効性の初期兆候を示している。この適応症での第3相試験は今年後半に開始される見込みである。

EXPERTS-ALSのネフラマピモド部門では、約35名の成人ALS患者が18から24週間治療される。主な目標は、治療がNfLレベルを低下させ、神経細胞傷害の減少を示すかどうかを決定することである。研究者们はまた、疾患活動性と生存の臨床的測定を副次的転帰として評価する。初期の結果が有望であれば、この部門は最大80名の成人ALS患者を含むように拡大される可能性がある。

EXPERTS-ALSプラットフォームは現在、異なる適応症で既に承認されている他の3つの治療法――抗糖尿病薬メトホルミン、カルシウムチャネル遮断薬ニフェジピン、パーキンソン病治療薬ロピニロール――を試験中である。この研究は英国全土の11施設で実施されており、17施設に拡大する計画がある。新しい治療法は3から6ヶ月ごとに評価され、プラットフォームに追加される。