两项ALS实验性疗法在早期试验中报告积极安全性数据

两项用于治疗肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）的在研疗法在早期临床试验中报告了积极的安全性结果，为这种进行性神经退行性疾病提供了潜在的新治疗思路。这两种疗法针对ALS的不同致病机制：一种聚焦神经炎症和铁蓄积，另一种则针对肠屏障功能障碍。

在一项名为PARADIGM的2b期临床试验中，一种在研口服疗法 PrimeC 被发现对ALS患者安全且耐受性良好；探索性结果提示其可能实现靶点参与并带来潜在的临床获益。该研究由Mass General Brigham Neuroscience Institute与Barrow Neurological Institute的研究人员主导，结果发表于《JAMA Neurology》。

PrimeC由celecoxib与ciprofloxacin组成，旨在靶向ALS中出现的神经炎症、过量铁蓄积以及异常的microRNA活性。该多中心试验以2:1将68名参与者随机分配接受PrimeC或安慰剂治疗6个月，随后进入为期12个月的开放标签延长期，在此期间所有人均接受PrimeC。尽管与药物相关的不良事件在PrimeC组更常见（20.0% vs 4.3%），但大多数不良事件为轻至中度且为一过性。

尽管该研究并未设定足够的统计效能来评估疗效，但PrimeC组参与者的功能结局更佳，尤其是在言语与吞咽方面；这一点通过ALS功能评分量表修订版（ALS Functional Rating Scale Revised，ALSFRS-R）评分来衡量。治疗6个月时，服用PrimeC的参与者评分比安慰剂组高2.23分。到18个月时，最初分配至PrimeC的参与者平均比对照者高7.92分。早期、持续治疗也与ALS相关并发症风险降低64%相关，这些并发症包括住院、呼吸衰竭或死亡。

探索性生物标志物分析显示，最初分配至PrimeC的人群铁蛋白水平更低；铁蛋白是体内储存铁的关键蛋白。治疗也与与ALS相关的microRNA分子水平降低有关。两组之间血液中神经丝轻链（neurofilament light）水平未见治疗相关变化。

Mass General Brigham Neuroscience Institute执行主任、Sean M. Healey & AMG Center for ALS主任表示，观察到的功能改善与生物标志物信号支持开展3期研究，以在更大人群中评估PrimeC的有效性与安全性。Barrow Neurological Institute的一位神经病学教授指出，多项临床终点提示相同水平的临床获益，多项生物标志物与临床终点一致，为推进PrimeC进入3期试验提供了坚实的科学基础。

另据报道，法国生物制药公司PLL Therapeutics公布其用于治疗ALS的在研疗法 PLL001 的I/II期临床试验取得积极结果。该试验第一阶段通过皮下注射、三种不同剂量在12名ALS患者中确立了该疗法的安全性与耐受性。该双盲、安慰剂对照试验未出现严重不良事件，也未出现导致受试者退出研究的治疗期间出现的不良事件。

PLL001是一种基于poly-L-lysine的多肽递送平台，可与活性化合物进行偶联。这有助于延长活性化合物在体内的半衰期，并使其跨越血脑屏障。针对ALS，其重点在于修复肠屏障。研究发现，ALS与肠通透性增加存在关联；肠通透性增加可能导致微生物、LPS以及其他毒素漏入血液，并进一步到达大脑。PLL001的目标是通过向肠上皮和血脑屏障递送小链脂肪酸（small-chain fatty acids，SCFAs）来降低这种肠通透性。研究显示，SCFAs可增强肠上皮中的紧密连接，使有害物质更难以穿过。

该试验下一阶段将纳入澳大利亚和新西兰的140名ALS患者；PLL Therapeutics去年已在当地设立子公司。本阶段将评估PLL001对器官与炎症的靶向程度，以及其修复肠道的能力。

ALS是一种进行性神经退行性且通常致命的疾病，其特征为运动神经元丧失以及肌无力逐渐加重。ALS目前尚无治愈方法，现有药物主要侧重于减缓疾病进展，并对症治疗。目前获批用于治疗ALS的药物，如Riluzole和Edaravone，主要针对神经元保护与氧化应激。

PARADIGM由NeuroSense Therapeutics实施并资助。