Coya Therapeutics推进ALS联合免疫疗法进入2期试验

在Coya Therapeutics的一场网络研讨会上，发言人阐述了该公司在肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）领域一项研究性联合免疫治疗的科学依据与临床开发计划，并强调该领域正转向更具靶向性、以生物学为驱动的方法。公司介绍的联合免疫治疗策略为：使用低剂量IL-2扩增调节性T细胞（Tregs），并联合CTLA-4 Ig（abatacept）抑制由巨噬细胞驱动的炎症，旨在将神经炎症作为ALS核心致病机制进行干预。

在讨论中，报告者表示亟需能够更有意义地减缓或阻止ALS进展的疗法——并提出未来方法或许有可能逆转部分功能下降，甚至预防疾病；他们称这在“许多年前”还不是现实的问题。

与会专家指出，过去十年中tofersen获批用于SOD1 ALS是一个重要里程碑，称其为高度靶向治疗的例证，能够“对疾病的生物学产生显著影响”。同时，他们也指出该疗法仅适用于一小部分患者——约占ALS病例的2%——并认为下一项挑战是在更广泛的ALS人群中复制同等程度的生物学影响。

在被问及为何目前已获批疗法通常只能带来有限获益、以及为何如此多的ALS试验失败时，发言人认为许多既往尝试“缺乏聚焦”，往往基于对神经变性的一般性观察，而非针对具体驱动疾病的生物学机制。他们表示，领域内正日益聚焦神经炎症这一关键靶点，并指出神经炎症如今被广泛视为ALS病理过程的核心组成部分。

ALS中的炎症涉及免疫系统改变，包括活化的巨噬细胞释放促炎性细胞因子，以及多种T细胞亚型（包括CD4 T细胞如Th1和Th17，以及CD8细胞毒性T细胞）均可促进神经变性。本次网络研讨会的核心关注点之一是调节性T细胞（Tregs），其因能够抑制炎症反应而被描述为具有神经保护作用。然而，ALS患者的Tregs往往并未“达到应有的抑制程度”，被认为存在功能障碍，无法充分对抗神经炎症。

尽管IL-2可在动物和人群中扩增Tregs，但在ALS中给药时处于炎症环境。实验室结果提示，活化的巨噬细胞可在培养数日内驱动Tregs发生功能障碍并出现“耗竭”。在此背景下，将CTLA-4 Ig（abatacept）加入方案得到了体外数据支持，作为抑制炎性巨噬细胞活性并帮助预防Treg功能障碍的一种方式。

在拟议的联合策略中，IL-2旨在扩增Tregs，而abatacept用于抑制巨噬细胞驱动的炎症——以应对发言人所称的免疫系统复杂性与“冗余通路”。这种双重靶向被形容为“非常令人振奋”，并指出单用IL-2的获益有限，而巨噬细胞与Tregs之间的反馈环可能有助于解释这一现象。

此前开展的一项研究纳入了4例ALS患者，其进展速度被称为中等；其中1例患者携带C9orf72突变。该联合方案每两周皮下注射一次，持续6个月，随后治疗延长至该时间段之后。报告者称该方案“似乎减缓了进展”，且在某些情况下在最初6个月内似乎停止了进展；不过在更长时间、更细致随访下进展仍在继续，但速度较慢。患者对该疗法“感受非常强烈”，并要求继续治疗。

这项4例患者的用药经验产生了令人鼓舞的生物标志物信号——IL-18在3/4患者中下降，oxidized LDL与4-HNE在4例中均下降，且neurofilament light在2例基线NfL升高的患者中下降，而另外2例在基线时NfL并不高。

ALSTARS Phase 2 trial的主要研究者表示，这项随机、安慰剂对照研究计划在美国和加拿大近25个中心开展。试验计划入组120名ALS患者，其中三分之一将在前6个月分配至安慰剂组。该项目正进入随机、安慰剂对照的ALSTARS 2期试验阶段，比较两种abatacept给药方案，并设有盲法延长期；研究者称低剂量IL-2与abatacept总体耐受性良好，但指出仍需进行常规安全性筛查（如潜伏结核）。

尽管4例患者样本量很小，但推进至下一阶段的决定被描述为基于“全部证据的总体权衡”，包括长期以来关于Treg生物学、巨噬细胞活化的证据，以及能够在临床结局之外追踪生物标志物变化的能力。