Experimentelle ALS-Therapien QRL-201 und Neflamapimod machen Fortschritte in klinischen Studien
Zwei experimentelle ALS-Therapien zeigen vielversprechende Ansätze in jüngsten klinischen Entwicklungen. Vorläufige Daten der Phase 1/2 legen nahe, dass das Antisense-Oligonukleotid QRL-201 ein wichtiges Nervenprotein wiederherstellen und den Krankheitsverlauf verlangsamen könnte; für 2027 ist eine Phase-3-Studie geplant. Parallel dazu wurde die orale Therapie Neflamapimod für die britische EXPERTS-ALS-Plattformstudie ausgewählt, deren erste Ergebnisse im Frühjahr erwartet werden.
Etwa 35.000 Menschen in den Vereinigten Staaten leben mit amyotroper Lateralsklerose (ALS), mit jährlich rund 5.000 neuen Diagnosen, wie das Centers for Disease Control and Prevention (CDC) berichtet. Eine aktuelle CDC-Studie schätzt, dass sich die Fallzahlen bis 2030 um 10% erhöhen werden. Bei etwa 90% der ALS-Fälle gibt es keine Familiengeschichte der Erkrankung – eine Form, die als sporadische ALS bekannt ist, während etwa 10% bis 15% der Patienten eine genetische Variante aufweisen, die familiäre ALS verursacht.
Für zwei experimentelle Therapien der ALS gab es kürzlich Fortschritte in der klinischen Entwicklung, was neue Ansatzpunkte für einen Zustand bietet, der derzeit nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten hat.
Vorläufige Daten der Phase-1/2-Studie ANQUR (NCT05633459) deuten darauf hin, dass die experimentelle Therapie QRL-201 ihr biologisches Ziel erfolgreich erreichte und erste Anzeichen einer Verlangsamung des Krankheitsverlaufs bei Menschen mit sporadischer ALS zeigte. Die Studie untersucht die Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit mehrerer Dosen von QRL-201, einem Antisense-Oligonukleotid, das als Injektion in den Spinalkanal verabreicht wird. Die Behandlung soll die Spiegel von Stathmin-2 (STMN2) wiederherstellen, einem Protein, das für die Nervenstabilität und -reparatur essenziell ist und das bei einer Fehlfunktion des TDP-43-Proteins – einem Merkmal der meisten ALS-Fälle – verarmt.
Die Ergebnisse der ANQUR-Studie, die 69 Erwachsene mit sporadischer ALS einschloss, zeigten, dass QRL-201 sein angestrebtes Ziel im Rückenmark und im motorischen Cortex erreichte, wobei die STMN2-Spiegel über den geschätzten therapeutischen Zielwert anstiegen. Die Behandlung korrigierte außerdem das Spleißen der Boten-RNA von STMN2. In der Gruppe der Patienten mit niedrigerer Dosis wurde ein signifikanter Rückgang des phosphorylierten neurofilament heavy chain, eines Biomarkers für Nervenzellschäden, festgestellt. Die Patienten zeigten zudem einen Trend zu einer langsameren Verschlechterung auf der ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R), einem Maß für die tägliche Funktion.
Eine zusätzliche事后分析 (post-hoc analysis), die Patienten mit sehr hohen Spiegeln an neurofilament light chain – das mit einem schnelleren Krankheitsverlauf in Verbindung gebracht wird – ausschloss, zeigte einen statistisch signifikanten Rückgang der ALSFRS-R-Verschlechterung nach etwa sechs Monaten mit QRL-201 im Vergleich zu einem Placebo. Die Behandlung wurde als sicher und gut verträglich berichtet, wobei die meisten Nebenwirkungen mild oder moderat waren. Aufgrund dieser Ergebnisse verfolgt der Entwickler Quralis eine offene Verlängerungsstudie, die in Kanada genehmigt wurde, und eine Schlüssel-Phase-3-Studie ist für 2027 geplant.
Separat wurde die orale Therapie Neflamapimod für die Aufnahme in die EXPERTS-ALS-Plattformstudie ausgewählt, eine britische Initiative, die darauf abzielt, mehrere potenzielle Behandlungen für ALS gleichzeitig schnell zu bewerten. Die Plattformstudie wird vom Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust gesponsert und vom UK's National Institute for Health and Care Research sowie mehreren ALS-fokussierten Wohltätigkeitsorganisationen finanziert. Ihr Hauptziel ist es, zu bestimmen, ob experimentelle Therapien die Spiegel von neurofilament light chain (NfL), einem Marker für Nervenschäden, senken können, was es Forschern ermöglicht, innerhalb weniger Monate anhand einer kleinen Patientengruppe das Potenzial zu bewerten.
Neflamapimod, entwickelt vom US-Biotech-Unternehmen Cervomed, zielt auf die Alpha-Isoform von p38 MAP-Kinase ab, einem Protein, das an Entzündungen und Synapsendysfunktion beteiligt ist – zwei Prozesse, von denen angenommen wird, dass sie den ALS-Verlauf vorantreiben. Die Therapie zeigte zuvor ein günstiges Sicherheitsprofil und erste Anzeichen von Wirksamkeit in Studien mit Menschen mit Lewy-Körper-Demenz, einer anderen neurologischen Störung, die durch Synapsenanomalien gekennzeichnet ist. Eine Phase-3-Studie für diese Indikation soll noch in diesem Jahr beginnen.
Im Neflamapimod-Arm von EXPERTS-ALS werden etwa 35 Erwachsene mit ALS für 18 bis 24 Wochen behandelt. Das Hauptziel ist es, festzustellen, ob die Therapie die NfL-Spiegel senkt, was auf reduzierte Nervenzellschäden hindeuten könnte. Forscher werden auch klinische Maßnahmen der Krankheitsaktivität und des Überlebens als sekundäre Endpunkte bewerten. Wenn die ersten Ergebnisse ermutigend sind, könnte der Arm auf bis zu 80 Erwachsene mit ALS erweitert werden.
Die EXPERTS-ALS-Plattform testet derzeit drei weitere Therapien, die bereits für andere Indikationen zugelassen sind: das Antidiabetikum Metformin, den Kalziumkanalblocker Nifedipin und die Parkinson-Behandlung Ropinirol. Die Studie wird an 11 Zentren im Vereinigten Königreich durchgeführt, mit Plänen zur Erweiterung auf 17 Standorte. Neue Behandlungen werden alle drei bis sechs Monate evaluiert und zur Plattform hinzugefügt.