Les thérapies expérimentales contre la SLA, QRL-201 et neflamapimod, progressent dans les essais cliniques
Deux thérapies expérimentales contre la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ont montré des résultats prometteurs dans des développements cliniques récents. Les données intermédiaires de phase 1/2 suggèrent que l'oligonucléotide antisens QRL-201 restaure une protéine nerveuse critique et pourrait ralentir la déclin de la maladie, avec un essai de phase 3 prévu en 2027. Parallèlement, la thérapie orale neflamapimod a été sélectionnée pour être testée dans l'étude plateforme EXPERTS-ALS au Royaume-Uni, avec les premiers résultats attendus ce printemps.
Environ 35 000 personnes aux États-Unis vivent avec une sclérose latérale amyotrophique (SLA), avec environ 5 000 nouveaux diagnostics chaque année, selon les Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Une récente étude du CDC estime que les cas augmenteront de 10 % d'ici 2030. Dans environ 90 % des cas de SLA, il n'y a pas d'antécédents familiaux de la maladie — une forme connue sous le nom de SLA sporadique — tandis qu'environ 10 % à 15 % des patients portent une variante génétique qui provoque une SLA familiale.
Deux thérapies expérimentales pour la SLA ont récemment progressé dans leur développement clinique, offrant de nouvelles pistes pour une affection qui dispose actuellement d'options de traitement limitées.
Les données intermédiaires de l'essai de phase 1/2 ANQUR (NCT05633459) suggèrent que la thérapie expérimentale QRL-201 a atteint avec succès sa cible biologique et a montré des signes précoces de ralentissement de la progression de la maladie chez des personnes atteintes de SLA sporadique. L'essai évalue la sécurité et l'efficacité préliminaire de plusieurs doses de QRL-201, un oligonucléotide antisens administré par injection dans le canal rachidien. Le traitement est conçu pour restaurer les niveaux de Stathmin-2 (STMN2), une protéine essentielle à la stabilité et à la réparation des nerfs, qui devient épuisée lorsque la protéine TDP-43 dysfonctionne — une caractéristique de la plupart des cas de SLA.
Les résultats de l'essai ANQUR, qui a recruté 69 adultes atteints de SLA sporadique, ont montré que QRL-201 a atteint sa cible prévue dans la moelle épinière et le cortex moteur, avec une augmentation des niveaux de STMN2 au-dessus de la cible thérapeutique estimée. Le traitement a également corrigé l'épissage de l'ARN messager du STMN2. Dans le groupe de patients traités avec la dose inférieure, il y a eu une réduction significative de la chaîne lourde des neurofilaments phosphorylés, un biomarqueur des lésions cellulaires nerveuses. Les patients ont également montré une tendance à un ralentissement de la détérioration sur l'échelle ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R), une mesure de la fonction quotidienne.
Une analyse post hoc supplémentaire, excluant les patients avec des niveaux très élevés de neurofilament léger — lié à une progression plus rapide de la maladie — a montré un ralentissement statistiquement significatif du déclin de l'ALSFRS-R après environ six mois avec QRL-201 par rapport à un placebo. Le traitement a été signalé comme sûr et bien toléré, avec la plupart des effets secondaires being légers ou modérés. Sur la base de ces résultats, le développeur Quralis poursuit avec une étude d'extension en ouverture qui a été approuvée au Canada, et un essai pivot de phase 3 est prévu pour 2027.
Séparément, la thérapie orale neflamapimod a été sélectionnée pour être incluse dans l'étude plateforme EXPERTS-ALS, une initiative britannique conçue pour évaluer rapidement plusieurs traitements potentiels pour la SLA simultanément. L'étude plateforme est parrainée par le Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust et financée par le National Institute for Health and Care Research du Royaume-Uni et plusieurs associations caritatives spécialisées dans la SLA. Son objectif principal est de déterminer si les thérapies expérimentales peuvent réduire les niveaux de neurofilament léger (NfL), un marqueur de lésions nerveuses, permettant aux chercheurs d'évaluer le potentiel en quelques mois en utilisant un petit groupe de patients.
Le neflamapimod, développé par la société de biotechnologie américaine Cervomed, cible l'isoforme alpha de la p38 MAP kinase, une protéine impliquée dans l'inflammation et le dysfonctionnement synaptique — deux processus censés favoriser la progression de la SLA. Cette thérapie a déjà montré un profil de sécurité favorable et des signes précoces d'efficacité dans des essais impliquant des personnes atteintes de démence à corps de Lewy, un autre trouble neurologique marqué par des anomalies synaptiques. Un essai de phase 3 pour cette indication est prévu pour commencer plus tard cette année.
Dans le bras neflamapimod d'EXPERTS-ALS, environ 35 adultes atteints de SLA seront traités pendant 18 à 24 semaines. L'objectif principal est de déterminer si la thérapie réduit les niveaux de NfL, ce qui pourrait indiquer une diminution des lésions cellulaires nerveuses. Les chercheurs évalueront également les mesures cliniques de l'activité de la maladie et la survie comme résultats secondaires. Si les résultats initiaux sont encourageants, le bras pourrait être étendu pour inclure jusqu'à 80 adultes atteints de SLA.
La plateforme EXPERTS-ALS teste actuellement trois autres thérapies déjà approuvées pour des indications différentes : l'antidiabétique metformine, le bloqueur des canaux calciques nifédipine et le traitement de la maladie de Parkinson ropinirole. L'étude est menée dans 11 centres à travers le Royaume-Uni, avec des plans pour s'étendre à 17 sites. De nouveaux traitements sont évalués et ajoutés à la plateforme tous les trois à six mois.