超灵敏检测法可识别额颞叶变性TDP-43生物标志物

由Mass General Brigham研究人员开发的一种超灵敏检测技术，可检测脑脊液中TDP-43蛋白的异常团块，从而诊断额颞叶变性亚型FTLD-TDP，这是一种此前没有生物标志物的病理类型。该检测技术发表于《Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association》，有望提高诊断准确性，促进研究和药物开发。全球有超过5700万人受痴呆症影响，预计未来20年内这一数字将几乎翻倍。

数字种子扩增检测法（dSAA）将患者的脑脊液分离到纳米级大小的微小隔室中，并在显微镜下以数字方式计数其中所含TDP-43蛋白种子的数量。在一项对30份FTLD-TDP患者脑脊液样本和10份健康对照样本的分析中，FTLD-TDP患者的TDP-43种子浓度更高，且种子水平与疾病严重程度相关——患者症状越严重，检测到的种子越多。目前FTLD的诊断工具（如影像学检查）可以判断大脑是否正在退化，但无法区分分子病理类型。该研究的局限性在于参与者数量少、缺乏尸检确诊，且未与其他类型痴呆人群进行比较；需要纳入多样化神经退行性病理并长期随访的大型研究来验证该检测的特异性。

另一项研究表明，居家检测可以远程识别痴呆风险。一项发表在《Nature Communications》上的研究分析了英国PROTECT研究中174名参与者的数据，这些参与者接受了居家指尖血检测，检测p-tau217和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）。痴呆患者的毛细血管p-tau217水平显著高于非痴呆者，且与认知表现和功能显著相关。虽然p-tau217和GFAP都能识别认知障碍个体，但p-tau217与阿尔茨海默病风险的关联更强，而两种蛋白的存在可将参与者分为低、中、高风险。作者表示，这项工作提出了远程分诊的可能性，用于识别可能阿尔茨海默病生物标志物阳性的个体，并指出目前每1000名早期认知障碍患者中只有1人接受专科评估。

血液生物标志物的临床应用仍然有限。根据在美国老年医学会（American Geriatrics Society）2026年科学年会上发表的研究，只有不到四分之一的基层医疗临床医生表示使用过新型血液阿尔茨海默病检测。一项对1992名社区临床医生的分析发现，16.7%的基层医疗临床医生有时或常规地为疑似认知障碍患者开具血浆生物标志物检测，远低于神经心理测试（71.1%）或CT影像（77.4%），与PET扫描（18.4%）相近。在基层医疗临床医生中，21.7%表示对诊断65岁及以上成人的痴呆信心不足，41.2%表示对诊断阿尔茨海默病信心不足。信心较低与转诊神经科医生增加相关，而信心较高则稍更可能使用生物标志物检测（r = 0.20-0.24，P < .001）。大多数临床医生（72%）将血浆生物标志物评为持续护理的低优先级，18%表示不确定；研究人员表示，由于疾病早期缺乏有效治疗，这些检测尚不适合人群筛查。FDA于2025年批准了首个检测阿尔茨海默病血浆生物标志物的血液检测。

在阿尔茨海默病协会2026年国际会议上，迈阿密大学米勒医学院的研究人员展示了16项研究，其中包括neflamapimod的令人鼓舞的结果。neflamapimod是一种口服激酶抑制剂，正在研究用于治疗路易体痴呆（DLB），这是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见神经退行性痴呆。达到治疗药物浓度的参与者临床恶化速度较慢，神经退行性标志物减少，为neflamapimod可能对无合并阿尔茨海默病理的DLB患者具有疾病修饰潜力提供了证据。该中心还展示了MethylCog，一种基于DNA甲基化的指数，可通过血液样本估算一般认知能力，并可能为在传统检测不易获得时识别认知衰退风险个体提供可扩展的方法。

专家强调，在血液生物标志物广泛用于临床之前，需要先进行标准化。“要在欧洲各地将血液生物标志物应用于临床护理，我们需要建立协调且标准化的方法，例如检测临界值，使其在不同临床环境中都能有效运行，”哥德堡大学分子医学教授在罗马举行的MindShift活动上表示。他说，血液生物标志物在临床护理中没有单一的应用模式，需要在基层和二级医疗层面定义使用场景，并且“我们不应操之过急，直到科学提供了我们需要的所有证据来真正确定正确的使用场景”。