血液检测“时钟模型”可在症状出现前3-4年预测阿尔茨海默病发病时间

一项于2月19日发表在《Nature Medicine》上的新研究显示，单次血液检测不仅可以评估个体罹患阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）的风险，还能大致预测症状何时开始，平均误差约为3-4年。该研究由美国国家卫生研究院基金会（Foundation for the National Institutes of Health，FNIH）的 Biomarkers Consortium 开发并启动。

研究人员分析了p-tau217——一种与阿尔茨海默病相关的蛋白——在血液样本中的水平。相关样本来自600多名成年人（62-78岁），这些受试者在入组时均无认知症状，随访与采样时间最长达10年。随后，团队建立了统计学“时钟模型”，将血液p-tau217随时间的变化与未来症状出现关联起来。

该检测基于一种名为tau的蛋白的异常形式。该异常tau蛋白可在血液中循环，并在阿尔茨海默病患者出现记忆力减退等症状之前很久就开始在大脑中积累。异常tau蛋白可形成缠结样纤维，干扰脑内神经细胞之间的通信。

血浆（plasma）p-tau217水平较高的人通常更早出现阿尔茨海默病症状；并且在达到该蛋白升高水平后，年龄较大者比年龄较小者更快出现症状。该模型能够估计一个人距离出现与阿尔茨海默病相关的记忆与思维问题还有多少年，准确度可控制在3-4年以内。

值得注意的是，从p-tau217转阳（positivity）到症状出现的时间在老年人中明显更短。例如，如果一个人在60岁时血浆p-tau217已升高，那么其在20年后才出现症状；而如果p-tau217直到80岁才升高，症状会更快出现。这提示年轻人大脑可能对神经退行性变更具韧性（resilient），而老年人可能在较低水平的阿尔茨海默病病理负担下就会出现症状。

该研究是由FNIH Biomarkers Consortium这一公私合作伙伴关系（public-private partnership）开发并启动的项目的一部分。研究对象包括603名能够在社区独立生活的老年人，来自两项独立且长期开展的阿尔茨海默病研究计划：Washington University School of Medicine Knight Alzheimer Disease Research Center，以及在美国多地开展的 Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative。

血浆p-tau217使用PrecivityAD2进行测量。PrecivityAD2是C2N Diagnostics（一家由Washington University孵化的初创公司）提供、临床可用的阿尔茨海默病诊断血液检测。ADNI队列的血浆p-tau217也使用其他公司提供的血液检测进行测量，其中包括一项已获U.S. Food and Drug Administration批准的检测。研究还基于1项p-tau217/Aβ42免疫测定（immunoassay）和4项血浆p-tau217免疫测定的数据构建了类似模型。

既往研究已显示，血浆p-tau217与PET扫描所见的大脑内淀粉样蛋白（amyloid）与tau的累积高度相关。作为阿尔茨海默病的关键标志物，淀粉样蛋白和tau均为错误折叠蛋白，可在阿尔茨海默病症状出现前多年就开始在大脑中堆积。血浆p-tau217的测量不仅与淀粉样蛋白PET高度相关，也与tau PET、脑容量以及认知水平密切相关。

这种准确度对临床试验尤其有帮助：可协助研究人员筛选出更可能在试验时间窗内出现症状的受试者，从而使研究更高效、统计效能更强。这些模型还可能使潜在预防性治疗的临床试验在更短时间内完成。

研究团队还开发了一个基于网络的应用程序，使科学家能够可视化血浆p-tau217水平如何随时间变化，以及其与阿尔茨海默病症状之间的关系。该交互式工具有助于研究者探索血浆p-tau217、年龄与症状之间的复杂关联。

资深作者表示，该研究显示有可能利用血液检测不仅预测个体是否可能出现阿尔茨海默病症状，还能估计症状何时开始，并补充称研究人员正在努力使这些模型更加精准。然而，现阶段并不建议认知功能正常（cognitively unimpaired）的人群进行任何阿尔茨海默病生物标志物检测。研究作者写道，对于没有认知症状的人群，阿尔茨海默病生物标志物检测以及该网络应用程序的使用都应限制在科研环境中。

该研究获得私营部门合作伙伴支持，包括AbbVie Inc.、the Alzheimer's Association、The Alzheimer's Drug Discovery Foundation's Diagnostics Accelerator、Biogen、Johnson & Johnson，以及Takeda。根据the Alzheimer's Association的数据，美国有超过700万人患有阿尔茨海默病；预计到2025年，阿尔茨海默病及其他类型痴呆的医疗与长期照护成本将接近$400 billion。

该研究建立在FNIH此前及正在进行的研究合作伙伴关系所产生的数据与洞见之上，这些合作致力于推进对阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病的理解。从2004年启动的 Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative 起，到后续的 Accelerating Medicines Partnerships 和 Biomarkers Consortium，FNIH主导了多项协作工作，重点在于识别并验证用于阿尔茨海默病早期检测与有效治疗的生物标志物。