血液生物标志物带来新诊断能力，推动阿尔茨海默病早期检测
包括脑源性tau（BD-Tau）与淀粉样β在内的血液生物标志物，正通过非侵入性检测推动阿尔茨海默病更早期的诊断与分层管理。不过，在启动清除淀粉样斑块的治疗前，仍需通过淀粉样PET或脑脊液评估进行确证。
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的血液生物标志物正通过促进更早的疾病确认来推动诊断与患者管理进步，但其应用也引出了关于合适检测场景以及是否需要确证性检查的新问题。当患者开始出现认知下降迹象时，这些新检测有助于缩小可能性范围，但尚不足以作出确定性诊断。在患者能够开始使用目前已可用于清除淀粉样斑块的治疗之前，仍需进行淀粉样PET扫描或脑脊液评估，以确认血液检测所提示的结果。
神经退行性疾病生物标志物的鉴定与验证正在快速推进，在实现早期诊断、跟踪疾病进展以及评估患者对治疗的反应方面发挥关键作用。随着lecanemab（商品名：Leqembi®）和donanemab（Kisunla™）等单克隆抗体治疗近期获批，对准确的临床前及早期AD诊断的临床迫切性进一步增强。传统诊断方式——脑脊液神经化学性痴呆诊断与淀粉样-PET影像——虽有效，但由于侵入性、成本以及物流限制，不适用于大规模筛查。
血浆脑源性tau（BD-Tau）是一种新型生物标志物，旨在克服传统总tau（total tau）测量的局限。血液中大多数总tau来源于外周组织而非中枢神经系统（CNS），并且在多种不同疾病状态下均可升高，包括Creutzfeldt-Jakob disease、头部外伤以及缺氧（anoxia）等。这种特异性不足导致其被从修订后的用于AD诊断的AT(N)标准中移除。
为解决这一问题，研究人员开发了一种tau连接处抗体（tau J），可特异性结合外显子4与5之间的连接位点——这是CNS tau所特有的。如果存在“big tau”插入片段，该抗体则不会结合，从而将外周tau排除在检测之外。研究人员使用ELISA与免疫沉淀-质谱对该抗体进行测试，并在Simoa平台上开发了免疫测定方法。
在采用神经病理学确诊队列的初步研究中，与总tau在AD连续谱中保持不变不同，血浆BD-Tau水平在存在AD病理时升高。来自意大利的记忆门诊队列进一步证实，与其他神经系统疾病相比，AD患者的血浆BD-Tau显著升高，其特异性与脑脊液总tau相似。与在多种神经退行性疾病中均会升高的神经丝轻链不同，BD-Tau对AD具有更高特异性。
与挪威队列合作的研究显示，血浆BD-Tau不仅能将AD与其他疾病区分开来，还可预测纵向认知下降以及MRI meta-ROI特征的变化。重要的是，在血浆中同时对淀粉样（phospho-tau 217或181）和BD-Tau呈双阳性的患者，认知与结构性下降速度最快，提示BD-Tau在仅依赖淀粉样标志物之外还能增加预后价值。
BD-Tau的用途不局限于慢性神经退行性过程。在创伤性脑损伤中，血浆BD-Tau在受伤后可持续升高长达7天，并可将预后不佳患者与恢复较好者区分开来。在急性缺血性卒中中，入院时测得的BD-Tau是唯一能够区分90天功能结局良好与不良患者的指标。血浆BD-Tau与卒中病灶大小之间的相关性强，且不受血管供区或解剖位置影响。
血液生物标志物检测的一项关键技术进展，是在高灵敏度免疫测定前加入免疫沉淀作为预处理步骤，统称为IP-IA。该方法通过富集目标蛋白并清除干扰性的基质成分，增强对低丰度生物标志物的检测能力并提高诊断准确性。IP-IA方法学将机器人免疫沉淀与高通量免疫测定相结合。起始的IP步骤使用带有针对诊断蛋白（Aβ肽、tau蛋白）抗体的功能化磁珠，富集生物标志物并去除可能遮蔽表位或干扰检测的基质成分。
完成IP后，将洗脱液在商业免疫测定平台（例如ELISA、MesoScale、Simoa、Lumipulse、Elecsys）上进行分析，从极少量血浆体积（低至100微升）实现对Aβ与tau表位的多重检测。多项研究表明，与直接检测相比，IP-IA可显著提高基于血液的Aβ与tau测量的诊断准确性。与Roche Diagnostics合作的研究显示，预先进行IP可将Aβ42/Aβ40比值检测的曲线下面积从0.73提高到0.88；在生物标志物支持的临床诊断条件下，该数值进一步提高至0.92。
AD中最早可检测到的生物标志物变化，是脑脊液Aβ42下降，尤其是Aβ42/Aβ40比值的降低。这一变化在血液中亦有对应表现，并与脑脊液改变同时发生。其他生物标志物，如磷酸化tau同工型（尤以p-tau217与p-tau181为代表），在疾病进程更晚期才升高。重要的是，一些主观认知缺陷或早期MCI患者可能并不呈现病理性的淀粉样-PET或tau-PET结果，进一步凸显对高灵敏度血液检测的需求。
泰米尔纳德邦Vellore Institute of Technology的研究人员将可解释的深度学习与血液基因表达相结合，提出一种可扩展、非侵入性的阿尔茨海默病早期检测路径。他们将三个公开的微阵列数据集——GSE63060、GSE63061和ADNI——合并为一个包含476份样本、12,459个共同基因的数据集。为筛选信息量最大的基因，团队采用了多种特征选择方法，包括卡方检验、方差分析（ANOVA）、递归特征消除以及ElasticNet。随后，他们使用SHapley Additive exPlanations（SHAP）这一可解释AI方法，按重要性对基因进行排序并提升可解释性。
研究团队在筛选出的基因基础上训练了两种深度学习模型——深度神经网络（DNN）和一维卷积神经网络。DNN达到了91%的准确率和95%的精确率，优于传统机器学习方法。在被识别出的基因中，RPL36AL、CSF2RB和RMND5B成为关键生物标志物，提示了可区分阿尔茨海默病患者与健康个体的分子特征。
血液检测的出现也引发了关于合理使用的问题。完全正常但可能有阿尔茨海默病家族史、或只是焦虑并想做检测的人，可能会设法获得一次并不适合自己的检测；如果得到假阳性结果，他们可能会难以应对其对自身意味着什么。阿尔茨海默病是一种在体内缓慢发生的过程，会经历相当长的时间。目前的估计是，在出现临床症状之前，一些变化可能已持续15或20年。存在一个被称为临床前阿尔茨海默病的阶段，在这一阶段个体在认知上完全正常。如果这类人进行这些血液检测，结果可能显示为阳性。但尚不清楚该个体是否一定会出现症状，也可能不会出现症状。即便将来会出现症状，也不清楚会发生在未来5年、10年还是15年。这就是为什么只有在有明确记录的认知损害时才需要进行检测。