新たな研究でTET2変異ががん免疫療法の奏効を高める可能性

Title: 新たな研究でTET2変異ががん免疫療法の奏効を高める可能性

Label: がん免疫療法研究の進展

Summary: 研究により、TET2により駆動されるクローン性造血が固形腫瘍における免疫チェックポイント阻害（immune checkpoint blockade）の有効性を高めることが示された。別の研究では、小児脳腫瘍における新たな免疫経路と、免疫療法抵抗性の背景にあるメカニズムが同定された。

Highlights:

• TET2変異を伴うクローン性造血は、大腸がんおよびメラノーマ患者において、免疫チェックポイント阻害による臨床的ベネフィットの可能性が高いことと関連していた
• 研究者らは、SLAMF6がT細胞における内在性のブレーキとして働き、同種分子同士のcis相互作用によって自己活性化し得ることを同定し、これを阻害するとマウスモデルで腫瘍制御が改善した
• FRETアッセイにおいて、SLAMF6 mAb 21はエネルギー移動を約90%低下させ、mAb 23は約80%低下させ、ヒトT細胞の活性化応答をより大きく増強した
• 小児脳腫瘍は脳脊髄液を介してシグナルを送り、脳境界組織および頭蓋骨骨髄の免疫細胞を再プログラムし、腫瘍を許容するよう「教育」していた
• 前臨床の小児脳がんモデルで、抗体治療により腫瘍由来シグナルを遮断すると腫瘍が縮小し、生存が改善した

Content: Cancer Researchに掲載された研究によると、TET2変異により駆動されるクローン性造血は、がん免疫療法への反応を高める可能性がある。本研究は、免疫チェックポイント阻害に対する反応促進におけるTET2-CHの役割を検討し、大腸がんおよびメラノーマ患者では、TET2-CHが免疫細胞に富む腫瘍微小環境と関連し、免疫チェックポイント阻害から臨床的ベネフィットを得られる可能性が高いことを見いだした。

同系（syngeneic）の側腹部腫瘍を移植したマウスにおける造血系Tet2不活化モデルでは、抗PD-1による免疫チェックポイント阻害の有効性が増大し、これには骨髄系細胞とT細胞の両方が必要であることが示された。機序として、Tet2欠損T細胞はメモリー状態に偏り、疲弊および制御性の表現型が抑えられる一方、骨髄系細胞はPD-1阻害下で免疫抑制的プログラムから共刺激的プログラムへとシフトした。

これらの所見は、TET2-CHががん免疫療法反応の増強を示すバイオマーカーとなり得ることを示唆する。クローン性造血は、血液細胞クローンに生じた体細胞変異を特徴とし、加齢に伴い一般的で、将来の白血病リスクの上昇に加え、非血液疾患とも関連する。固形腫瘍では、クローン性造血の存在はがんの進行加速や不良転帰と結び付けられているが、腫瘍免疫における役割は複雑である。

Université de Montréalによる別の研究では、SLAMF6と呼ばれる分子が、がん免疫療法が時間とともに一部で効かなくなる理由を説明する可能性があると報告された。同チームはSLAMF6を、T細胞における内在性のブレーキと位置付け、腫瘍細胞に結合する必要がなくT細胞表面で活性化し得るとしている。

研究者らは、SLAMF6が同種分子同士のcis相互作用によって自己活性化し得る、すなわち同一細胞上のSLAMF6分子同士が相互作用して、T細胞内部から停止シグナルを送ると主張している。マウス実験では、SLAMF6を欠くT細胞は特定の刺激後により活性化しやすかった。CD28の有無にかかわらずCD3刺激に対して増殖が亢進し、より多くのサイトカインを産生した。

Slamf6欠損マウス由来のOT-I CD8+ T細胞を腫瘍保有マウスへ移入すると、野生型T細胞を用いた移入と比べて腫瘍増殖が低下した。これらのマウスではOT-I T細胞の割合が高く、インターフェロン-γおよび腫瘍壊死因子の産生も増加していた。

同グループは、SLAMF6が自己結合するのを防ぐよう設計した新規モノクローナル抗体を開発した。FRETアッセイでは、SLAMF6 mAb 21がエネルギー移動を約90%低下させ、mAb 23が約80%低下させた。これら同じ抗体は、ヒトT細胞の活性化応答をより大きく増強した。

E.G7腫瘍を接種したマウスでは、強力な遮断抗体による治療により、対照抗体と比べ腫瘍増殖が抑制された。治療群の腫瘍では、腫瘍浸潤OT-I T細胞が増加し、インターフェロン-γおよび腫瘍壊死因子も高値を示した。SLAMF6の遮断は、TCF-1−TIM-3+細胞からTCF-1+TIM-3−細胞へのバランス移行をもたらし、PD-1、TOX、TIGIT、LAG-3、TIM-3といったマーカーの変化も伴った。

本研究では、MC-38腫瘍モデルにおいてSLAMF6遮断とPD-L1遮断の併用も検討した。各治療はいずれも腫瘍増殖を抑制し、併用が同条件下で最も強い効果を示した。しかし、移植片対宿主病（graft-versus-host disease）モデルでSlamf6欠損T細胞を用いると、それらのT細胞を受けたマウスは生存が短く、体重減少も大きかった。

小児脳がん研究では、Nature Geneticsに掲載された研究が、毒性の少ない治療につながり得る新たな免疫経路を同定した。ケンブリッジの研究者らは、小児脳がんの3つのモデル、すなわち上衣腫、脈絡叢癌、髄芽腫を調べた。

研究チームは、腫瘍の外部に存在する、これまで知られていなかった免疫コミュニケーション経路を発見した。腫瘍からのシグナルが脳脊髄液を介して脳の境界組織および頭蓋骨骨髄に到達し、そこで免疫細胞を再プログラムして攻撃しないように「教育」することが観察された。これにより腫瘍は増殖を続けられる。

研究者らは、3つのモデルにおいて抗体治療により腫瘍由来シグナルを遮断することに成功した。治療により免疫系が腫瘍を認識して攻撃するようになり、腫瘍は縮小し、生存が改善した。このアプローチは副作用が非常に少ないように見える。

手術、放射線療法、化学療法を含む小児脳がんの現行治療は、生活の質に大きく影響し得る長期的副作用を伴うことがある。免疫療法は従来のがん治療より副作用が少ない傾向があるため有望だが、これまで脳がんに対しては成功が限定的だった。主な障害として、これら腫瘍の複雑性に加え、血液脳関門を越えて到達することの難しさが挙げられる。

Cancer Research UKおよびLittle Princess Trustが小児脳がん研究を支援した。今後、このアプローチが小児にとって安全かつ有効であるかを検証するさらなる研究が必要である。