Neue Studien: TET2-Mutationen verbessern das Ansprechen auf Krebsimmuntherapien

Clonale Hämatopoese, die durch TET2-Mutationen angetrieben wird, könnte das Ansprechen auf Krebsimmuntherapien verbessern, wie aus in Cancer Research veröffentlichten Arbeiten hervorgeht. In der Studie wurde die Rolle der TET2-CH bei der Förderung des Ansprechens auf eine Immuncheckpoint-Blockade untersucht. Dabei zeigte sich: Bei Patient:innen mit kolorektalem Karzinom und Melanom war TET2-CH mit einem immunzellreichen Tumormikromilieu und höheren Chancen auf einen klinischen Nutzen durch eine Immuncheckpoint-Blockade assoziiert.

In einem Mausmodell mit hämatopoetischer Tet2-Inaktivierung und Implantation syngener Flankentumoren fanden die Forschenden eine erhöhte Wirksamkeit einer anti-PD-1-Immuncheckpoint-Blockade, die sowohl myeloide Zellen als auch T-Zellen erforderte. Mechanistisch waren Tet2-defiziente T-Zellen stärker in Richtung Gedächtniszustände (memory states) verschoben, was Erschöpfung sowie regulatorische Phänotypen eindämmte; myeloide Zellen wechselten unter PD-1-Blockade von immunsuppressiven zu kostimulatorischen Programmen.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass TET2-CH als Biomarker für ein verstärktes Ansprechen auf Krebsimmuntherapie dienen könnte. Clonale Hämatopoese, gekennzeichnet durch somatische Mutationen in einem Blutcellklon, ist im Alter häufig und mit einem erhöhten Risiko für eine spätere Leukämie sowie nicht-hämatologische Erkrankungen assoziiert. Bei soliden Tumoren ist das Vorliegen einer clonal hematopoiesis mit schnellerer Krebsprogression und ungünstigen Outcomes verbunden; zugleich ist ihre Rolle in der Tumorimmunität komplex.

Separate Forschung an der Université de Montréal identifizierte ein Molekül namens SLAMF6, das erklären könnte, warum manche Krebsimmuntherapien im Verlauf nicht mehr wirken. Das Team beschreibt SLAMF6 als interne Bremse für T-Zellen – eine Bremse, die sich auf der Oberfläche der T-Zelle aktivieren kann, ohne an eine Tumorzelle binden zu müssen.

Die Forschenden argumentieren, SLAMF6 könne sich über homotypische cis-Interaktionen selbst aktivieren; das bedeutet, dass SLAMF6-Moleküle auf derselben Zelle miteinander interagieren und so ein Stoppsignal aus dem Inneren der T-Zelle heraus senden. In Mausversuchen waren T-Zellen ohne SLAMF6 nach bestimmten Stimulationsarten aktiver. Sie proliferierten stärker und produzierten mehr Zytokine als Antwort auf eine CD3-Stimulation, mit oder ohne CD28.

Als OT-I CD8+ T-Zellen aus Slamf6-defizienten Mäusen in tumortragende Mäuse übertragen wurden, nahm das Tumorwachstum im Vergleich zu Transfers mit Wildtyp-T-Zellen ab. Diese Mäuse zeigten zudem höhere Anteile an OT-I-T-Zellen und eine stärkere Produktion von Interferon-γ und Tumornekrosefaktor.

Die Gruppe entwickelte neue monoklonale Antikörper, die SLAMF6 daran hindern sollen, an sich selbst zu binden. SLAMF6 mAb 21 reduzierte in FRET-Assays die Energieübertragung um etwa 90%, mAb 23 um etwa 80%. Dieselben Antikörper bewirkten deutlich größere Zunahmen der Aktivierungsantworten humaner T-Zellen.

In Mäusen, die mit E.G7-Tumoren inokuliert wurden, verringerte die Behandlung mit einem potenten blockierenden Antikörper das Tumorwachstum im Vergleich zu Kontrollantikörpern. Tumoren behandelter Mäuse zeigten mehr tumorinfiltrierende OT-I-T-Zellen sowie höhere Interferon-γ- und Tumornekrosefaktor-Spiegel. Die Blockade von SLAMF6 verschob das Gleichgewicht weg von TCF-1−TIM-3+-Zellen hin zu TCF-1+TIM-3−-Zellen, begleitet von Veränderungen in Markern wie PD-1, TOX, TIGIT, LAG-3 und TIM-3.

Die Studie untersuchte außerdem die Kombination einer SLAMF6-Blockade mit einer PD-L1-Blockade in einem MC-38-Tumormodell. Jede Behandlung reduzierte das Tumorwachstum, und die Kombination erzielte in diesem Setting den stärksten Effekt. Wurden jedoch Slamf6-defiziente T-Zellen in einem Graft-versus-host-disease-Modell eingesetzt, hatten Mäuse, die diese T-Zellen erhielten, eine kürzere Überlebenszeit und stärkeren Gewichtsverlust.

In der Forschung zu kindlichen Hirntumoren identifizierte eine in Nature Genetics publizierte Studie einen neuen Immunweg, der zu weniger toxischen Behandlungen führen könnte. Ein Forschungsteam in Cambridge untersuchte drei Modelle kindlicher Hirntumoren: Ependymom, Adergeflechtkarzinom (choroid plexus carcinoma) und Medulloblastom.

Das Team entdeckte einen bislang unbekannten immunologischen Kommunikationsweg, der außerhalb des Tumors existiert. Es beobachtete, dass Signale aus dem Tumor über den Liquor cerebrospinalis (cerebrospinal fluid) zu den Grenzgeweben des Gehirns und zum Knochenmark des Schädels gelangen. Dort programmieren sie Immunzellen um und „schulen“ sie darin, nicht anzugreifen. Dadurch kann der Tumor weiterwachsen.

Den Forschenden gelang es, die tumorabgeleiteten Signale in ihren drei Modellen mithilfe von Antikörperbehandlungen zu blockieren. Die Behandlungen veranlassten das Immunsystem, die Tumoren zu erkennen und anzugreifen, wodurch sie schrumpften und sich das Überleben verbesserte. Dieser Ansatz scheint nur sehr wenige Nebenwirkungen zu haben.

Die aktuellen Behandlungsoptionen für kindliche Hirntumoren – einschließlich Operation, Strahlentherapie und Chemotherapie – können langfristige Nebenwirkungen verursachen, die die Lebensqualität erheblich beeinträchtigen. Immuntherapien sind vielversprechend, da sie tendenziell weniger Nebenwirkungen als traditionelle Krebsbehandlungen verursachen; bislang waren sie jedoch gegen Hirntumoren wenig erfolgreich. Wichtige Hürden sind die Komplexität dieser Tumoren sowie Schwierigkeiten, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, um sie zu erreichen.

Cancer Research UK und der Little Princess Trust unterstützten die Forschung zu kindlichen Hirntumoren. Nun sind weitere Arbeiten erforderlich, um zu prüfen, ob dieser Ansatz für Kinder sicher und wirksam ist.