TET2 돌연변이, 새로운 연구에서 암 면역치료 반응 향상 확인
TET2 주도 클론성 조혈이 고형종양에서 면역관문차단 효능을 향상시키는 것으로 나타났으며, 별도의 연구에서는 소아 뇌암의 새로운 면역 경로와 면역치료 내성의 기전이 밝혀졌다.
Cancer Research에 발표된 연구에 따르면, TET2 돌연변이에 의한 클론성 조혈이 암 면역치료에 대한 반응을 향상시킬 수 있는 것으로 나타났다. 이 연구는 면역관문차단(immune checkpoint blockade)에 대한 반응 촉진에서 TET2-CH의 역할을 조사했으며, 대장암과 흑색종 환자에서 TET2-CH가 면역세포가 풍부한 종양 미세환경 및 면역관문차단의 임상적 이점 증가와 관련이 있음을 발견했다.
동종 이식 옆구리 종양이 이식된 마우스에서 조혈 Tet2 불활성화 모델을 사용한 연구에서, 연구자들은 anti-PD-1 면역관문차단의 효능이 증가하는 것을 확인했으며, 이는 골수세포와 T세포 모두를 필요로 했다. 기전적으로, Tet2 결손 T세포는 기억 상태로 편향되어 소진과 조절 표현형이 억제되었으며, 골수세포는 PD-1 차단과 함께 면역억제 프로그램에서 공동자극 프로그램으로 전환되었다.
이러한 결과는 TET2-CH가 증강된 암 면역치료 반응의 바이오마커로 활용될 수 있음을 시사한다. 혈액 세포 클론의 체세포 돌연변이로 특징지어지는 클론성 조혈은 노화에서 흔히 나타나며, 향후 백혈병 발생 위험 증가 및 비혈액학적 질환과 관련이 있다. 고형종양에서 클론성 조혈의 존재는 암의 빠른 진행 및 불량한 예후와 연관되지만, 종양 면역에서의 역할은 복잡하다.
별도의 연구에서 Université de Montréal 연구팀은 일부 암 면역치료가 시간이 지남에 따라 효과를 잃는 이유를 설명할 수 있는 SLAMF6이라는 분자를 확인했다. 연구팀은 SLAMF6을 T세포의 내부 브레이크로 설명하며, 종양 세포에 결합할 필요 없이 T세포 표면에서 자체적으로 활성화될 수 있다고 했다.
연구자들은 SLAMF6이 동종 시스(cis) 상호작용을 통해 자가 활성화할 수 있다고 주장하는데, 이는 같은 세포에서 SLAMF6 분자들이 서로 상호작용하여 T세포 자체 내부에서 정지 신호를 보내는 것을 의미한다. 마우스 실험에서 SLAMF6이 결여된 T세포는 특정 유형의 자극 후 더 활성화되었다. CD28 동반 여부와 관계없이 CD3 자극에 반응하여 더 많이 증식하고 더 많은 사이토카인을 생산했다.
Slamf6 결손 마우스의 OT-I CD8+ T세포를 종양 보유 마우스에 이식했을 때, 야생형 T세포를 이식한 경우와 비교하여 종양 성장이 감소했다. 이러한 마우스는 또한 OT-I T세포의 비율이 높았고 인터페론-γ와 종양괴사인자의 생산이 증가했다.
연구팀은 SLAMF6의 자기 결합을 방지하도록 설계된 새로운 단클론항체를 개발했다. FRET 분석에서 SLAMF6 mAb 21은 에너지 전달을 약 90%, mAb 23은 약 80% 감소시켰다. 이 항체들은 인간 T세포 활성화 반응에서 훨씬 더 큰 증가를 유도했다.
E.G7 종양이 접종된 마우스에서 강력한 차단 항체로 치료한 결과, 대조 항체와 비교하여 종양 성장이 감소했다. 치료를 받은 마우스의 종양에서는 더 많은 종양 침윤 OT-I T세포와 더 높은 인터페론-γ 및 종양괴사인자가 관찰되었다. SLAMF6 차단은 TCF-1−TIM-3+ 세포에서 TCF-1+TIM-3− 세포로 균형을 이동시켰으며, PD-1, TOX, TIGIT, LAG-3, TIM-3 같은 마커의 변화를 동반했다.
이 연구는 또한 MC-38 종양 모델에서 SLAMF6 차단과 PD-L1 차단의 병용을 탐색했다. 각 치료법은 종양 성장을 감소시켰으며, 병용요법이 해당 환경에서 가장 강력한 효과를 나타냈다. 그러나 Slamf6 결손 T세포를 이식편대숙주병 모델에 사용했을 때, 해당 T세포를 받은 마우스는 생존기간이 짧아지고 체중 감소가 심했다.
소아 뇌암 연구에서, Nature Genetics에 발표된 연구가 독성이 적은 치료법으로 이어질 수 있는 새로운 면역 경로를 확인했다. 케임브리지의 연구자들은 상의세포종, 맥락총암종, 수모세포종의 세 가지 소아 뇌암 모델을 조사했다.
연구팀은 종양 외부에 존재하는 이전에 알려지지 않은 면역 소통 경로를 발견했다. 종양의 신호가 뇌척수액을 통해 뇌의 경계 조직과 두개골 골수에 도달하는 것을 관찰했다. 그곳에서 면역세포를 재프로그래밍하여 공격하지 않도록 교육시킨다. 이로 인해 종양이 계속 성장할 수 있게 된다.
연구자들은 세 가지 모델에서 항체 치료를 사용하여 종양 유래 신호를 차단할 수 있었다. 이 치료법은 면역 체계가 종양을 인식하고 공격하도록 유도하여 종양을 축소시키고 생존율을 향상시켰다. 이 접근법은 부작용이 매우 적은 것으로 나타났다.
수술, 방사선치료, 화학요법을 포함한 현재의 소아 뇌암 치료 옵션은 삶의 질에 상당한 영향을 미치는 장기적 부작용을 초래할 수 있다. 면역치료는 기존 암 치료법보다 부작용이 적은 경향이 있어 유망하지만, 뇌암에 대해서는 아직 큰 성과를 거두지 못했다. 주요 장애물로는 이러한 종양의 복잡성과 혈액-뇌 장벽을 통과하여 종양에 도달하는 어려움이 있다.
Cancer Research UK와 Little Princess Trust가 소아 뇌암 연구를 지원했다. 이 접근법이 아동에게 안전하고 효과적인지 검증하기 위한 추가 연구가 필요하다.