CELMoD与CAR T细胞疗法在多发性骨髓瘤治疗中展现前景
CELMoD类药物正于多发性骨髓瘤不同治疗场景中开展临床评估，旨在改善免疫治疗相关的T细胞耗竭，并在对IMiD耐药患者中展现活性。与此同时，CAR T细胞疗法CARVYKTI的长期随访数据提示其不仅延缓进展，还可带来更持久的生存获益。美国约有近20万人正与这种血液肿瘤共存。
近20万名美国人正与多发性骨髓瘤共存。这是一种血液肿瘤，发生于某类白细胞异常失控增殖，可导致血细胞计数偏低、骨骼与钙代谢问题、反复感染以及肾损伤。随着CAR T细胞疗法与双特异性抗体在多发性骨髓瘤治疗体系中的应用不断扩展，一类称为CELMoD的新型药物有望帮助患者提升T细胞状态，同时带来其他抗骨髓瘤作用。
CELMoDs（cereblon E3 ligase modulators，cereblon E3连接酶调节剂）目前正在多发性骨髓瘤的不同治疗阶段开展临床试验评估。它们与cereblon结合，改变其底物特异性，并通过转录因子Ikaros和Aiolos促进蛋白降解。与早期免疫调节药物（IMiDs）相比，它们与cereblon的结合更强；而且CELMoDs往往在对IMiD耐药（IMiD-refractory）的患者中仍显示活性。
目前正在评估的两种CELMoD为iberdomide（CC-220）和mezigdomide（CC-92480）。两者均已在临床前与临床研究中接受测试，并正处于临床试验开发阶段。2026年2月，FDA受理了一项新药申请，拟批准iberdomide联合daratumumab（Darzalex）与dexamethasone，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者，该申请依据为3期EXCALIBER-RRMM研究数据。
这一类药物可能通过提升T细胞状态来改善接受免疫治疗患者所出现的T细胞耗竭（T-cell exhaustion）。当下对新型药物的需求比以往任何时候都更迫切——尤其是能够在CAR T细胞疗法后或双特异性抗体治疗失败后“接住”或挽救患者的药物。CAR T细胞疗法已获批可用于二线治疗，因此越来越多患者在更早治疗线后出现“四重暴露”（quad-exposed）与“四重耐药”（quad-refractory）。
CELMoDs令人振奋的一点在于其能够恢复免疫适能（immune fitness）。iberdomide与mezigdomide的临床疗效数据都令人印象深刻。mezigdomide在髓外病变（extramedullary disease）患者中显示疗效，而这正是双特异性抗体与CAR T细胞疗法之后仍未满足的治疗需求。CELMoDs另一个潜在用途是在CAR T细胞疗法或双特异性抗体之前作为一种“预处理/引导”（priming）机制使用，甚至也可作为维持治疗策略。
据American Cancer Society介绍，当传统化疗无效时，一种称为CAR T-cell therapy的治疗会使用经过基因改造的细胞来对抗癌症。2024年，Food and Drug Administration取消了该治疗中的部分障碍，以提高患者获得治疗的机会。
当传统抗肿瘤治疗不再有效时，CARVYKTI为多发性骨髓瘤患者提供了另一种选择。该疗法利用患者自身免疫细胞来对抗癌细胞。其流程包括采集白细胞、进行基因改造并回输，使其攻击癌细胞。完成一次治疗通常需要约2至3个月。
CARVYKTI获批已3年，一项研究公布的最新长期随访数据表明，CARVYKTI不仅能减缓疾病进展，还能帮助患者延长生存。历史上，这类患者的结局相当不理想，平均生存期不足1年。多发性骨髓瘤患者的平均确诊年龄约为70岁。
多发性骨髓瘤是一种罕见的血液肿瘤，起源于骨髓中的浆细胞。它可治疗，但无法治愈。目前正在评估CELMoDs的持续试验包括mezigdomide的3期SUCCESSOR-1与SUCCESSOR-2研究。