专家将 Zostavax、sildenafil 和 riluzole 列为阿尔茨海默病试验的优先药物

23名国际专家组成的德尔菲共识小组认定，3种现有药物是 阿尔茨海默病 临床试验的高优先级候选药物。在该项目第三轮评估中，减毒活 带状疱疹疫苗（Zostavax）、sildenafil 和 riluzole 并列为优先候选药物；利益相关方则将带状疱疹疫苗在可接受性及感知获益-风险平衡方面排在首位。

根据发表于 Alzheimer’s Research & Therapy 的一篇综述，这些药物是从约80种被提名化合物中筛选出来的，筛选依据包括作用机制的合理性、非临床疗效以及在老年人中的耐受性。在剔除重复项目及已进入3期试验的化合物后，入围药物接受了系统性证据审查，随后专家组成员依据预先设定的共识标准匿名对候选药物进行排序。与此同时，由6名照护者组成的平行公众咨询小组还独立评估了排名前三的候选药物在可接受性、安全性及感知获益-风险平衡方面的表现。

对于 Zostavax，流行病学证据对其优先级排序产生了重要影响。一项纳入约941,000名已接种者的5项研究系统综述估计，痴呆新发风险相对降低了16%。英国一项利用约249,000名患者初级保健数据开展的自然实验显示，与未接种对照相比，已接种者新发痴呆诊断的相对风险降低20%，绝对风险降低3.5个百分点；与此同时，澳大利亚一项纳入101,219名患者的队列研究采用类似方法，显示绝对风险降低1.8个百分点。另一项英国队列研究对约103,000名患者进行了6年随访，发现重组疫苗接种者的痴呆或死亡复合结局降低了7%。提出的作用机制包括预防水痘-带状疱疹病毒再激活、抑制单纯疱疹病毒再激活、不依赖病原体效应的免疫调节，以及增强抗病毒细胞因子反应。

对于 sildenafil，这种磷酸二酯酶-5抑制剂获得了广泛的临床前支持；在多种小鼠模型中均报告了认知获益，包括多种转基因AD小鼠模型和毒素诱导的小鼠模型。其被认为与AD相关的作用机制包括减少 tau 过度磷酸化、改善脑血流动力学功能、降低海马中淀粉样蛋白-β42水平，以及调节一氧化氮-环磷酸鸟苷信号通路。两项小型影像学研究——一项纳入12名AD患者，另一项纳入10名患者——报告称，单次给药后脑血流得到改善，异常神经活动减弱，尽管这两项研究都未评估认知结局。观察性研究结果不一，且 sildenafil 在AD中尚无3期随机临床试验开展。

对于 riluzole，这种已获批用于肌萎缩侧索硬化症的谷氨酸拮抗剂，在多个AD小鼠模型中均显示出认知挽救作用，包括淀粉样蛋白-β诱导的神经病理模型、东莨菪碱暴露模型以及老龄小鼠模型。其可能与AD相关的作用机制包括调节谷氨酸能信号传导并减少兴奋性毒性、使兴奋性氨基酸转运体3表达恢复正常、降低 tau 水平和淀粉样蛋白-β斑块负荷，以及提高脑源性神经营养因子水平。一项在50名疑似AD患者中开展、为期6个月的2a期安慰剂对照试验报告称，与安慰剂相比，riluzole 可维持脑葡萄糖代谢，且最强信号出现在后扣带皮层。该研究并未设计为检出认知结局差异，尽管数值趋势倾向于 riluzole。

尽管德尔菲专家流程将这3种药物均列为并列优先候选药物，但公众咨询小组将减毒活带状疱疹疫苗排在首位，理由是其安全性记录已较为明确，且给药次数有限。该小组将 sildenafil 排在第二位，并对其长期持续使用的影响表示中度担忧；riluzole 排在第三位，理由是其需要实验室监测，但小组表示，如果临床获益得到证实，这一点仍可接受。