Les experts donnent la priorité à Zostavax, au sildenafil et au riluzole pour des essais sur la maladie d’Alzheimer

Un consensus Delphi réunissant 23 experts internationaux a identifié trois médicaments existants comme candidats hautement prioritaires pour des essais cliniques dans la maladie d’Alzheimer. Le vaccin vivant atténué contre le zona (Zostavax), le sildenafil et le riluzole sont apparus comme candidats co-prioritaires lors de la troisième itération du programme, les parties prenantes classant le vaccin contre le zona au premier rang pour l’acceptabilité et l’équilibre bénéfice-risque perçu.

Ces agents ont été sélectionnés parmi environ 80 composés proposés sur la base de leur plausibilité mécanistique, de leur efficacité non clinique et de leur tolérabilité chez les personnes âgées, selon une revue publiée dans Alzheimer’s Research & Therapy. Après exclusion des doublons et des composés déjà en essais de phase 3, les agents présélectionnés ont fait l’objet d’une revue systématique des preuves, puis les membres du panel ont classé anonymement les candidats à l’aide de critères de consensus prédéfinis. En parallèle, un groupe consultatif de six aidants a évalué indépendamment les trois principaux candidats en termes d’acceptabilité, de sécurité et d’équilibre bénéfice-risque perçu.

Pour Zostavax, les données épidémiologiques ont fortement influencé la priorisation. Une revue systématique de cinq études incluant environ 941 000 personnes vaccinées a estimé une réduction relative de 16 % de l’incidence de la démence. Une expérience naturelle menée au Royaume-Uni à partir de données de soins primaires provenant d’environ 249 000 patients a montré une réduction relative de 20 % et une réduction absolue de 3,5 points de pourcentage des nouveaux diagnostics de démence chez les personnes vaccinées par rapport aux témoins non vaccinés, tandis qu’une cohorte australienne de 101 219 patients a montré une réduction absolue de 1,8 point de pourcentage à l’aide de méthodes similaires. Une autre étude de cohorte britannique portant sur environ 103 000 patients suivis pendant 6 ans a constaté une réduction de 7 % du critère composite associant démence ou décès chez les receveurs du vaccin recombinant. Les mécanismes proposés incluent la prévention de la réactivation du virus varicelle-zona, la suppression de la réactivation du virus de l’herpès simplex, une modulation immunitaire indépendante des effets pathogéniques et une augmentation des réponses cytokiniques antivirales.

Pour le sildenafil, l’inhibiteur de la phosphodiestérase-5 a montré un large soutien préclinique, avec des bénéfices cognitifs rapportés dans plusieurs modèles murins, y compris plusieurs modèles murins transgéniques et induits par toxine de la MA. Les mécanismes proposés pertinents pour la MA comprennent la réduction de l’hyperphosphorylation de tau, l’amélioration de la fonction hémodynamique cérébrale, la réduction des taux hippocampiques d’amyloïde bêta-42 et la modulation de la signalisation oxyde nitrique–guanosine monophosphate cyclique. Deux petites études d’imagerie, l’une portant sur 12 patients atteints de MA et l’autre sur 10 patients, ont rapporté une amélioration du débit sanguin cérébral et une atténuation de l’activité neuronale aberrante après une dose unique, bien qu’aucune des deux études n’ait évalué les résultats cognitifs. Les résultats observationnels ont été mitigés, et aucun essai clinique randomisé de phase 3 du sildenafil n’a été mené dans la MA.

Pour le riluzole, un antagoniste du glutamate approuvé dans la sclérose latérale amyotrophique, une restauration cognitive a été démontrée dans plusieurs modèles murins de MA, y compris des paradigmes de neuropathologie induite par l’amyloïde bêta, d’exposition à la scopolamine et de souris âgées. Les mécanismes potentiellement pertinents pour la MA comprennent la modulation de la signalisation glutamatergique et la réduction de l’excitotoxicité, la normalisation de l’expression du transporteur 3 des acides aminés excitateurs, la réduction des taux de tau et de la charge en plaques amyloïde bêta, ainsi qu’une augmentation des taux de facteur neurotrophique dérivé du cerveau. Un essai de phase 2a contrôlé contre placebo sur 6 mois mené chez 50 patients présentant une MA probable a rapporté une préservation du métabolisme cérébral du glucose par rapport au placebo, avec le signal le plus fort observé dans le cortex cingulaire postérieur. L’étude n’avait pas la puissance nécessaire pour détecter des différences sur les résultats cognitifs, bien que les tendances numériques aient favorisé le riluzole.

Bien que le processus Delphi d’experts ait identifié les trois agents comme candidats co-prioritaires, le groupe consultatif profane a classé le vaccin vivant atténué contre le zona en première position, en invoquant son profil de sécurité bien établi et des contraintes d’administration limitées. Le panel profane a classé le sildenafil en deuxième position, exprimant une inquiétude modérée concernant les effets d’un usage continu à long terme, tandis que le riluzole a été classé en troisième position, en raison de la nécessité d’une surveillance biologique, tout en indiquant que cela serait acceptable si un bénéfice clinique était démontré.