Experten setzen Zostavax, sildenafil und riluzole auf die Prioritätenliste für Alzheimer-Studien

Ein Delphi-Konsens von 23 internationalen Experten hat drei bereits verfügbare Arzneimittel als vorrangige Kandidaten für klinische Studien bei Alzheimer-Krankheit identifiziert. Der lebend abgeschwächte Herpes-zoster-Impfstoff (Zostavax), sildenafil und riluzole gingen in der dritten Runde des Programms als gleichrangige Prioritätskandidaten hervor, wobei Interessengruppen den Herpes-zoster-Impfstoff hinsichtlich Akzeptanz und wahrgenommenem Nutzen-Risiko-Verhältnis am höchsten bewerteten.

Die Wirkstoffe wurden aus rund 80 vorgeschlagenen Substanzen anhand mechanistischer Plausibilität, nichtklinischer Wirksamkeit und Verträglichkeit bei älteren Erwachsenen ausgewählt, wie aus einer in Alzheimer’s Research & Therapy veröffentlichten Übersichtsarbeit hervorgeht. Nach Ausschluss von Duplikaten und Substanzen, die sich bereits in Phase-3-Studien befanden, wurden die in die engere Wahl gekommenen Wirkstoffe einer systematischen Evidenzbewertung unterzogen, und die Panelmitglieder bewerteten die Kandidaten anonym anhand vorab festgelegter Konsenskriterien. Eine parallel arbeitende beratende Laiengruppe aus sechs pflegenden Angehörigen beurteilte die drei führenden Kandidaten unabhängig in Bezug auf Akzeptanz, Sicherheit und das wahrgenommene Nutzen-Risiko-Verhältnis.

Bei Zostavax beeinflusste die epidemiologische Evidenz die Priorisierung maßgeblich. Eine systematische Übersichtsarbeit von fünf Studien mit etwa 941.000 geimpften Personen schätzte eine relative Reduktion neu auftretender Demenzfälle um 16 %. Ein natürliches Experiment im Vereinigten Königreich auf Basis hausärztlicher Versorgungsdaten von etwa 249.000 Patienten zeigte bei geimpften Personen im Vergleich zu ungeimpften Kontrollen eine relative Reduktion um 20 % und eine absolute Reduktion neuer Demenzdiagnosen um 3,5 Prozentpunkte, während eine australische Kohorte von 101.219 Patienten unter Anwendung ähnlicher Methoden eine absolute Reduktion um 1,8 Prozentpunkte zeigte. Eine separate britische Kohortenstudie mit rund 103.000 über 6 Jahre nachbeobachteten Patienten ergab bei Empfängern des rekombinanten Impfstoffs eine Reduktion des kombinierten Endpunkts aus Demenz oder Tod um 7 %. Zu den vorgeschlagenen Mechanismen zählen die Verhinderung der Reaktivierung des Varicella-zoster-Virus, die Unterdrückung der Reaktivierung des Herpes-simplex-Virus, eine von Pathogeneffekten unabhängige Immunmodulation sowie verstärkte antivirale Zytokinantworten.

Bei sildenafil zeigte der Phosphodiesterase-5-Hemmer eine breite präklinische Unterstützung; kognitive Vorteile wurden in mehreren Mausmodellen berichtet, darunter mehrere transgene und toxininduzierte Mausmodelle der AD. Zu den für AD relevanten vorgeschlagenen Mechanismen zählen die Verringerung der Tau-Hyperphosphorylierung, eine verbesserte zerebrale hämodynamische Funktion, die Senkung der Amyloid-beta-42-Spiegel im Hippocampus sowie die Modulation der Stickstoffmonoxid–zyklisches Guanosinmonophosphat-Signalübertragung. Zwei kleine Bildgebungsstudien, eine mit 12 Patienten mit AD und eine weitere mit 10 Patienten, berichteten nach einer Einzeldosis über eine verbesserte zerebrale Durchblutung und eine Abschwächung aberranter neuronaler Aktivität, wobei in keiner der beiden Studien kognitive Endpunkte untersucht wurden. Beobachtungsdaten fielen uneinheitlich aus, und randomisierte klinische Studien der Phase 3 zu sildenafil bei AD wurden bislang nicht durchgeführt.

Bei riluzole, einem für amyotrophe Lateralsklerose zugelassenen Glutamatantagonisten, wurde in mehreren AD-Mausmodellen eine Wiederherstellung kognitiver Funktionen nachgewiesen, darunter Modelle mit Amyloid-beta-induzierter Neuropathologie, Scopolamin-Exposition und Paradigmen mit alten Mäusen. Zu den potenziell für AD relevanten Mechanismen zählen die Modulation der glutamatergen Signalübertragung und die Verringerung von Exzitotoxizität, die Normalisierung der Expression des Exzitatorischen-Aminosäure-Transporters 3, die Senkung von Tau-Spiegeln und Amyloid-beta-Plaquelast sowie erhöhte Spiegel des vom Gehirn abgeleiteten neurotrophen Faktors. Eine 6-monatige placebokontrollierte Phase-2a-Studie mit 50 Patienten mit wahrscheinlicher AD berichtete im Vergleich zu Placebo über den Erhalt des zerebralen Glukosestoffwechsels, wobei das stärkste Signal im posterioren zingulären Kortex beobachtet wurde. Die Studie war nicht darauf ausgelegt, Unterschiede bei kognitiven Endpunkten nachzuweisen, wenngleich numerische Trends zugunsten von riluzole ausfielen.

Obwohl der Delphi-Prozess unter Experten alle drei Wirkstoffe als gleichrangige Prioritätskandidaten identifizierte, setzte die beratende Laiengruppe den lebend abgeschwächten Herpes-zoster-Impfstoff auf Platz 1 und verwies auf sein etabliertes Sicherheitsprofil und den begrenzten Dosierungsbedarf. Das Laienpanel stufte sildenafil auf Platz 2 ein und äußerte moderate Bedenken hinsichtlich der Auswirkungen einer langfristigen kontinuierlichen Anwendung, während riluzole auf Platz 3 gesetzt wurde; als Begründung wurde der Bedarf an Laborkontrollen genannt, der jedoch als akzeptabel angesehen wurde, sofern ein klinischer Nutzen nachgewiesen werde.