전문가들, 알츠하이머병 임상시험 후보로 조스타박스(Zostavax), 실데나필(sildenafil), 릴루졸(riluzole) 선정

23명의 국제 전문가로 구성된 델파이 합의(Delphi consensus)를 통해 기존 승인된 세 가지 약물이 알츠하이머병 임상시험을 위한 고우선순위 후보로 선정되었다. 생약독화 대상포진 백신(조스타박스, Zostavax), 실데나필(sildenafil), **릴루졸(riluzole)**이 이 프로그램의 세 번째 반복 평가에서 공동 우선순위 후보로 선정되었으며, 이해관계자들은 대상포진 백신의 수용성과 인지된 편익-위험 균형에서 가장 높은 점수를 부여했다.

이들 약제는 기전적 타당성, 비임상적 효능, 고령자에서의 내약성을 기준으로 약 80개의 지명된 화합물 중에서 선정되었으며, 이는 Alzheimer's Research & Therapy에 게재된 리뷰에 따른 것이다. 중복 및 이미 3상 시험 중인 화합물을 제외한 후, 최종 선정된 약제들은 체계적 증거 검토를 거쳤으며, 패널 위원들은 사전 정의된 합의 기준을 사용하여 익명으로 후보들을 평가했다. 6명의 돌봄제공자로 구성된 별도의 비전문가 자문 그룹은 상위 3개 후보에 대해 수용성, 안전성, 인지된 편익-위험 균형을 독립적으로 평가했다.

**조스타박스(Zostavax)**의 경우, 역학적 증거가 우선순위 선정에 강력한 영향을 미쳤다. 약 941,000명의 백신 접종자를 포함한 5개 연구의 체계적 검토에서 치매 발생이 16% 상대적으로 감소한 것으로 추정되었다. 약 249,000명의 환자 1차 진료 데이터를 활용한 영국 자연실험에서는 백신 접종군에서 비접종 대조군에 비해 새로운 치매 진단이 20% 상대적 감소 및 3.5%포인트 절대적 감소를 보였으며, 유사한 방법을 사용한 101,219명의 호주 코호트 연구에서는 1.8%포인트 절대적 감소를 나타냈다. 약 103,000명의 환자를 6년간 추적 관찰한 별도의 영국 코호트 연구에서는 재조합 백신 접종자에서 치매 또는 사망의 복합 결과가 7% 감소한 것으로 나타났다. 제안된 기전으로는 수두-대상포진 바이러스 재활성화 예방, 단순포진 바이러스 재활성화 억제, 병원체 효과와 무관한 면역 조절, 항바이러스 사이토카인 반응 강화 등이 있다.

**실데나필(sildenafil)**의 경우, 이 포스포디에스테라제-5 억제제는 광범위한 전임상 지지를 입증받았으며, 여러 AD 마우스 모델(다중 형질전환 및 독소 유도 AD 마우스 모델 포함)에서 인지 기능 개선이 보고되었다. 제안된 AD 관련 기전으로는 타우 과인산화 감소, 뇌 혈류역학 기능 개선, 해마 아밀로이드-베타-42 수치 감소, 산화질소-고리형 구아노신 일인산 신호전달 조절 등이 있다. 두 개의 소규모 영상 연구(각각 12명 및 10명의 AD 환자 대상)에서 단회 투여 후 뇌 혈류 개선과 비정상 신경 활동 약화가 보고되었으나, 두 연구 모두 인지 결과를 평가하지는 않았다. 관찰 연구 결과는 엇갈렸으며, AD에서 실데나필의 3상 무작위 임상시험은 진행된 바 없다.

**릴루졸(riluzole)**의 경우, 근위축성 측삭경화증에 승인된 글루타메이트 길항제로, 여러 AD 마우스 모델(아밀로이드-베타 유도 신경병증, 스코폴라민 노출, 노화 마우스 모델 포함)에서 인지 기능 회복이 입증되었다. AD에 잠재적으로 관련된 기전으로는 글루타메이트 신호전달 조절 및 흥분독성 감소, 흥분성 아미노산 수송체 3 발현 정상화, 타우 수치 및 아밀로이드-베타 플라크 부담 감소, 뇌유래 신경영양인자 수치 증가 등이 있다. 50명의 추정 AD 환자를 대상으로 한 6개월 2a상 위약 대조 시험에서 위약에 비해 뇌 포도당 대사가 보존되었으며, 후대상피질에서 가장 강력한 신호가 관찰되었다. 이 연구는 인지 결과의 차이를 검출할 수 있는 통계적 검정력을 갖추지 못했으나, 수치적 경향은 릴루졸에 유리했다.

델파이 전문가 프로세스는 세 약제 모두를 공동 우선순위 후보로 선정했지만, 비전문가 자문 그룹은 생약독화 대상포진 백신을 1순위로 선정했으며, 그 이유로는 확립된 안전성 기록과 제한된 투여 요건을 들었다. 비전문가 패널은 실데나필을 2순위로 선정했으며, 장기간 지속적 사용의 영향에 대해 중간 정도의 우려를 표명했다. 릴루졸은 3순위로 선정되었으며, 검사실 모니터링의 필요성이 언급되었지만 임상적 유익성이 입증될 경우 수용 가능하다는 의견이 제시되었다.