専門家、アルツハイマー病試験の優先候補にZostavax、sildenafil、riluzoleを選定

23人の国際的専門家によるDelphiコンセンサスで、Alzheimer diseaseの臨床試験における高優先候補として既存薬3剤が特定された。弱毒生帯状疱疹ワクチン（herpes zoster vaccine, Zostavax）、sildenafil、riluzoleがプログラム第3ラウンドで同等の優先候補として浮上し、関係者は受容性と認識上のベネフィット・リスクバランスの点で帯状疱疹ワクチンを最上位に位置付けた。

Alzheimer’s Research & Therapyに掲載されたレビューによると、これらの候補は、作用機序上の妥当性、非臨床での有効性、高齢者における忍容性に基づき、約80の推薦化合物から選定された。重複と、すでに第3相試験に入っている化合物を除外した後、候補薬は系統的エビデンスレビューに付され、パネリストは事前に定義されたコンセンサス基準を用いて匿名で順位付けした。並行して、介護者6人による一般向け諮問グループが、上位3候補について受容性、安全性、認識上のベネフィット・リスクバランスを独立して評価した。

Zostavaxについては、疫学的エビデンスが優先順位付けに強く影響した。約941,000人の接種者を含む5件の研究の系統的レビューでは、認知症新規発症の相対リスクが16%低下すると推定された。約249,000人の患者のプライマリケアデータを用いた英国の自然実験では、未接種対照と比べ、接種者で新規認知症診断の相対リスクが20%低下し、絶対リスクも3.5ポイント低下した。一方、101,219人の患者からなるオーストラリアのコホートでも、同様の方法で絶対リスクの1.8ポイント低下が示された。別の英国コホート研究では、約103,000人の患者を6年間追跡した結果、組換えワクチン接種者で認知症または死亡の複合転帰が7%減少した。想定される機序としては、水痘・帯状疱疹ウイルスの再活性化予防、単純ヘルペスウイルス再活性化の抑制、病原体作用とは独立した免疫調節、ならびに抗ウイルス性サイトカイン応答の増強が挙げられる。

sildenafilについては、このphosphodiesterase-5阻害薬が幅広い前臨床的裏付けを示し、複数のADマウスモデルで認知機能への有益性が報告された。これには、複数のトランスジェニックモデルおよび毒素誘発性ADマウスモデルが含まれる。ADに関連しうる機序としては、tau過剰リン酸化の低減、脳血行動態機能の改善、海馬におけるamyloid-beta-42濃度の低下、ならびに一酸化窒素–cyclic guanosine monophosphateシグナル伝達の調節が含まれる。AD患者12人を対象とした研究1件と患者10人を対象とした研究1件の、2件の小規模画像研究では、単回投与後に脳血流の改善と異常な神経活動の減弱が報告されたが、いずれも認知機能転帰は評価していない。観察研究の結果は一貫しておらず、ADにおけるsildenafilの第3相ランダム化臨床試験は実施されていない。

riluzoleについては、筋萎縮性側索硬化症に承認されているグルタミン酸拮抗薬であり、amyloid-beta誘発性神経病理、scopolamine曝露、高齢マウスのパラダイムを含む複数のADマウスモデルで認知機能の改善が示された。ADに関連する可能性のある機序としては、グルタミン酸作動性シグナルの調節と興奮毒性の低減、興奮性アミノ酸トランスポーター3発現の正常化、tau量およびamyloid-betaプラーク負荷の低下、ならびに脳由来神経栄養因子レベルの上昇がある。probable AD患者50人を対象とした6カ月間の第2a相プラセボ対照試験では、プラセボと比べて脳糖代謝の保持が報告され、最も強いシグナルは後部帯状皮質で観察された。この研究は認知機能転帰の差を検出する検出力を持つようには設計されていなかったが、数値上の傾向はriluzoleに有利であった。

Delphiの専門家プロセスでは3剤すべてが同等の優先候補と特定されたものの、一般向け諮問グループは、確立された安全性実績と投与回数の少なさを理由に、弱毒生帯状疱疹ワクチンを1位に位置付けた。一般パネルはsildenafilを2位とし、長期連続使用の影響に中等度の懸念を示した一方、riluzoleは検査モニタリングが必要であることを理由に3位としたが、臨床的有益性が示されるなら受容可能だとした。