Expertos priorizan Zostavax, sildenafil y riluzole para ensayos en enfermedad de Alzheimer

Un consenso Delphi de 23 expertos internacionales ha identificado tres fármacos ya existentes como candidatos de alta prioridad para ensayos clínicos en enfermedad de Alzheimer. La vacuna viva atenuada contra el herpes zóster (Zostavax), sildenafil y riluzole surgieron como candidatos de prioridad equivalente en la tercera iteración del programa, y las partes interesadas situaron a la vacuna contra el herpes zóster en el primer lugar en aceptabilidad y equilibrio beneficio-riesgo percibido.

Los agentes fueron seleccionados entre aproximadamente 80 compuestos propuestos sobre la base de su plausibilidad mecanística, eficacia no clínica y tolerabilidad en adultos mayores, según una revisión publicada en Alzheimer’s Research & Therapy. Tras eliminar duplicados y compuestos que ya estaban en ensayos de fase 3, los agentes preseleccionados se sometieron a una revisión sistemática de la evidencia, y los panelistas clasificaron a los candidatos de forma anónima mediante criterios de consenso predefinidos. Un grupo asesor paralelo integrado por seis cuidadores evaluó de forma independiente a los tres principales candidatos en cuanto a aceptabilidad, seguridad y equilibrio beneficio-riesgo percibido.

En el caso de Zostavax, la evidencia epidemiológica influyó de forma importante en la priorización. Una revisión sistemática de cinco estudios que incluyó a aproximadamente 941.000 personas vacunadas estimó una reducción relativa del 16% en la incidencia de demencia. Un experimento natural realizado en el Reino Unido con datos de atención primaria de aproximadamente 249.000 pacientes mostró una reducción relativa del 20% y una reducción absoluta de 3,5 puntos porcentuales en los nuevos diagnósticos de demencia entre los individuos vacunados en comparación con controles no vacunados, mientras que una cohorte australiana de 101.219 pacientes mostró una reducción absoluta de 1,8 puntos porcentuales con métodos similares. Un estudio de cohorte independiente del Reino Unido de aproximadamente 103.000 pacientes seguidos durante 6 años halló una reducción del 7% en el desenlace compuesto de demencia o muerte entre los receptores de la vacuna recombinante. Los mecanismos propuestos incluyen la prevención de la reactivación del virus varicela-zóster, la supresión de la reactivación del virus del herpes simple, la modulación inmunitaria independiente de los efectos del patógeno y una mayor respuesta de citocinas antivirales.

En el caso de sildenafil, el inhibidor de la fosfodiesterasa-5 mostró un amplio respaldo preclínico, con beneficios cognitivos descritos en múltiples modelos murinos, incluidos varios modelos transgénicos y modelos murinos de AD inducidos por toxinas. Los mecanismos propuestos relevantes para AD incluyen la reducción de la hiperfosforilación de tau, la mejora de la función hemodinámica cerebral, la reducción de los niveles hipocampales de amiloide beta-42 y la modulación de la señalización de óxido nítrico–monofosfato de guanosina cíclico. Dos pequeños estudios de imagen, uno con 12 pacientes con AD y otro con 10 pacientes, informaron una mejora del flujo sanguíneo cerebral y una atenuación de la actividad neural aberrante tras una dosis única, aunque ninguno evaluó desenlaces cognitivos. Los hallazgos observacionales han sido dispares, y no se han realizado ensayos clínicos aleatorizados de fase 3 de sildenafil en AD.

En el caso de riluzole, un antagonista del glutamato aprobado para la esclerosis lateral amiotrófica, se demostró rescate cognitivo en varios modelos murinos de AD, incluidos paradigmas de neuropatología inducida por amiloide beta, exposición a escopolamina y ratones envejecidos. Los mecanismos potencialmente relevantes para AD incluyen la modulación de la señalización glutamatérgica y la reducción de la excitotoxicidad, la normalización de la expresión del transportador 3 de aminoácidos excitadores, la reducción de los niveles de tau y de la carga de placas de amiloide beta, y el aumento de los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro. Un ensayo de fase 2a controlado con placebo de 6 meses en 50 pacientes con AD probable informó preservación del metabolismo de la glucosa cerebral en comparación con placebo, con la señal más intensa observada en la corteza cingulada posterior. El estudio no tuvo potencia suficiente para detectar diferencias en desenlaces cognitivos, aunque las tendencias numéricas favorecieron a riluzole.

Aunque el proceso Delphi de expertos identificó a los tres agentes como candidatos de prioridad equivalente, el grupo asesor de legos situó en primer lugar a la vacuna viva atenuada contra el herpes zóster, citando su historial de seguridad establecido y sus limitados requisitos de dosificación. El panel de legos clasificó a sildenafil en segundo lugar, expresando una preocupación moderada por los efectos del uso continuo a largo plazo, mientras que riluzole quedó en tercer lugar, al señalar la necesidad de monitorización de laboratorio, aunque indicó que esto sería aceptable si se demostraba un beneficio clínico.