抗癫痫药物levetiracetam有望用于预防阿尔茨海默病

Northwestern University研究人员发现，抗癫痫药物levetiracetam可防止有毒的淀粉样β肽形成；这类肽是脑内常见的小蛋白片段，常见于阿尔茨海默病患者。根据发表在《Science Translational Medicine》上的研究结果，该药物在动物模型和培养的人类神经元中均可阻止amyloid-beta 42（Aβ42）的形成。

这种抗癫痫药物levetiracetam于1999年11月以品牌名Keppra首次获得FDA批准，用于治疗成人部分性发作（partial-onset seizures）。此后，其适应证已扩展至儿童及其他类型的癫痫发作。

在唐氏综合征患者的尸检人脑组织中也观察到了这种作用；该人群是阿尔茨海默病的高风险人群。该项目始于2015年，源于一个简单的问题：在阿尔茨海默病最开始阶段，究竟出了什么问题？

研究人员使用经基因编辑的阿尔茨海默病小鼠模型，追踪脑内蛋白质的合成与降解速度。通过给动物喂食一种无害、非放射性的同位素，他们得以在全脑范围内追踪蛋白质周转（protein turnover），并锁定在疾病最早期开始失灵的通路。周转受损的蛋白质很少，但所有周转受损的蛋白质都与突触前末端和突触小泡有关。

突触前末端是神经元“发送”信号的一侧，在那里化学信号被封装进称为突触小泡的微小囊泡中，并被释放以与其他细胞通信。研究结果提示，问题不在于神经元死亡，而在于经典的阿尔茨海默病病理出现之前很久，神经元之间的通信方式就已发生异常。

在小鼠模型中，研究人员发现毒性最强的形式Aβ42与其他无法被正确降解的突触前蛋白一起，在突触小泡内积累。这种堆积会在疾病早期破坏突触功能——在斑块形成之前、在神经元死亡之前。

Levetiracetam与SV2A结合，并在小鼠模型和人类神经元中阻断淀粉样β的生成。其机制是使APP停留在细胞表面，在那里APP更可能以一种无害、不会形成淀粉样的方式被加工处理。

在较年轻的时期，大脑更能避开产生有毒amyloid‑beta 42蛋白的通路，但衰老过程会逐渐削弱这种能力。这并非对疾病的描述，而只是衰老的一部分。但在发展为阿尔茨海默病的大脑中，偏离正常轨道的神经元过多，于是就会出现amyloid-beta 42的产生。随后这会导致tau（“缠结”）——脑神经元内异常的蛋白团块——进而杀死脑细胞、触发神经炎症并导致痴呆。

为了让levetiracetam发挥“阿尔茨海默病阻断剂”的作用，高风险患者必须“非常、非常早”开始服用——最早可在检测到amyloid-beta 42水平升高之前20年。若在已经出现痴呆后才使用，则无济于事，因为大脑已经发生多种不可逆改变并出现大量细胞死亡。

研究人员还深入分析了既往的人类临床数据，以判断正在服用该抗癫痫药的阿尔茨海默病患者是否认知衰退更慢。他们报告称，与未服用该药的患者相比，属于该类别的患者从认知下降到死亡的时间跨度出现了“显著延迟”。尽管变化幅度较小（仅为数年量级），但这一分析支持levetiracetam可减缓阿尔茨海默病病理进展的积极作用。

该研究存在若干局限性，包括主要依赖动物模型和培养细胞，且未开展人体试验。由于该研究为观察性研究，无法证明该药物导致了这些有毒脑蛋白的预防。

Levetiracetam并不完美，因为它在体内分解得非常快。团队目前正在研发一种“更好的版本”，使其在体内持续更久，并“更好地靶向防止斑块产生的机制”。

该药物常见且有文献记录的不良反应包括嗜睡、乏力、头晕、易激惹、头痛、食欲下降和鼻塞。它也与潜在的情绪与行为改变有关，包括焦虑、抑郁、激越和攻击性。在罕见情况下，它可能导致严重过敏反应、皮肤反应、血液系统疾病以及自杀意念。

展望未来，研究团队计划寻找具有遗传性阿尔茨海默病的人群参与测试。该研究资金由National Institutes of Health和Cure Alzheimer's Fund提供。