Especialistas priorizam Zostavax, sildenafil e riluzole para ensaios em doença de Alzheimer

Um consenso Delphi de 23 especialistas internacionais identificou três medicamentos já existentes como candidatos de alta prioridade para ensaios clínicos em doença de Alzheimer. A vacina viva atenuada contra herpes-zóster (Zostavax), sildenafil e riluzole surgiram como candidatos de prioridade equivalente na terceira rodada do programa, com as partes interessadas classificando a vacina contra herpes-zóster em primeiro lugar em aceitabilidade e equilíbrio percebido entre benefício e risco.

Os agentes foram selecionados entre aproximadamente 80 compostos indicados com base em plausibilidade mecanística, eficácia não clínica e tolerabilidade em idosos, segundo uma revisão publicada em Alzheimer’s Research & Therapy. Após a remoção de duplicatas e de compostos que já estavam em ensaios de fase 3, os agentes pré-selecionados passaram por uma revisão sistemática das evidências, e os integrantes do painel classificaram os candidatos de forma anônima usando critérios de consenso predefinidos. Um grupo consultivo leigo paralelo, formado por seis cuidadores, avaliou independentemente os três principais candidatos quanto à aceitabilidade, segurança e equilíbrio percebido entre benefício e risco.

Para Zostavax, as evidências epidemiológicas influenciaram fortemente a priorização. Uma revisão sistemática de cinco estudos, incluindo aproximadamente 941.000 indivíduos vacinados, estimou uma redução relativa de 16% na incidência de demência. Um experimento natural no Reino Unido usando dados da atenção primária de aproximadamente 249.000 pacientes demonstrou uma redução relativa de 20% e uma redução absoluta de 3,5 pontos percentuais em novos diagnósticos de demência entre indivíduos vacinados em comparação com controles não vacinados, enquanto uma coorte australiana de 101.219 pacientes mostrou uma redução absoluta de 1,8 ponto percentual usando métodos semelhantes. Um estudo de coorte separado no Reino Unido, com aproximadamente 103.000 pacientes acompanhados por 6 anos, encontrou uma redução de 7% no desfecho composto de demência ou morte entre os receptores da vacina recombinante. Os mecanismos propostos incluem prevenção da reativação do vírus varicela-zóster, supressão da reativação do vírus herpes simplex, modulação imune independente dos efeitos do patógeno e aumento das respostas de citocinas antivirais.

Para sildenafil, o inibidor da fosfodiesterase-5 demonstrou amplo suporte pré-clínico, com benefícios cognitivos relatados em múltiplos modelos murinos, incluindo diversos modelos transgênicos e induzidos por toxinas de AD. Os mecanismos propostos relevantes para AD incluem redução da hiperfosforilação de tau, melhora da função hemodinâmica cerebral, redução dos níveis de beta-amiloide-42 no hipocampo e modulação da sinalização de óxido nítrico–monofosfato cíclico de guanosina. Dois pequenos estudos de imagem, um envolvendo 12 pacientes com AD e outro envolvendo 10 pacientes, relataram melhora do fluxo sanguíneo cerebral e atenuação da atividade neural aberrante após dose única, embora nenhum dos estudos tenha avaliado desfechos cognitivos. Os achados observacionais foram mistos, e nenhum ensaio clínico randomizado de fase 3 com sildenafil foi conduzido em AD.

Para riluzole, um antagonista do glutamato aprovado para esclerose lateral amiotrófica, foi demonstrado resgate cognitivo em vários modelos murinos de AD, incluindo neuropatologia induzida por beta-amiloide, exposição à escopolamina e paradigmas com camundongos idosos. Mecanismos potencialmente relevantes para AD incluem modulação da sinalização glutamatérgica e redução da excitotoxicidade, normalização da expressão do transportador 3 de aminoácidos excitatórios, redução dos níveis de tau e da carga de placas de beta-amiloide, e aumento dos níveis de fator neurotrófico derivado do cérebro. Um ensaio de fase 2a, controlado por placebo, com duração de 6 meses e envolvendo 50 pacientes com AD provável, relatou preservação do metabolismo da glicose cerebral em comparação com placebo, com o sinal mais forte observado no córtex cingulado posterior. O estudo não tinha poder estatístico para detectar diferenças em desfechos cognitivos, embora as tendências numéricas tenham favorecido o riluzole.

Embora o processo Delphi com especialistas tenha identificado os três agentes como candidatos de prioridade equivalente, o grupo consultivo leigo classificou a vacina viva atenuada contra herpes-zóster em primeiro lugar, citando seu histórico de segurança estabelecido e a necessidade limitada de doses. O painel leigo classificou sildenafil em segundo lugar, expressando preocupação moderada em relação aos efeitos do uso contínuo de longo prazo, enquanto riluzole ficou em terceiro lugar, citando a necessidade de monitoramento laboratorial, mas indicando que isso seria aceitável caso fosse demonstrado benefício clínico.