AI与新药靶点推动阿尔茨海默病研究管线加速发展
随着疾病生物学进展、大规模数据共享与AI方法逐步协同，人工智能正被越来越多地用于解析多模态阿尔茨海默病数据并指导靶点发现与临床试验设计。与此同时，IDOL酶以及生长抑素受体SST1/SST4等新靶点的发现，或为更安全、更可负担的治疗策略带来可能。
人工智能正日益用于分析大规模、多模态的阿尔茨海默病数据集，并为靶点发现与试验设计提供依据；随着疾病生物学进展、大规模数据共享与AI开始协同，相关应用不断深化。《Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》的一期特刊探讨了AI如今如何用于支持更早期的阿尔茨海默病诊断、识别新的药物靶点以及重塑临床试验。
该特刊由 Gates Ventures 与 Alzheimer's Disease Data Initiative 委托策划，汇集了来自8个国家的研究人员，体现出AI方法在阿尔茨海默病研究中日益加深的融合。根据 Alzheimer's Disease Data Initiative 的临时执行主任介绍，该特刊反映了该组织对大规模数据共享与协作的关注，旨在汇聚由慈善机构、产业界、政府与非营利合作伙伴组成的全球联盟，从根本上推动阿尔茨海默病研究变革。
目前已有2种经FDA批准的疾病修饰治疗药物上市；与此同时，简便的血液学诊断检测首次让大范围筛查成为切实可行的选择。这两种药物 lecanemab 与 donanemab 可清除脑内淀粉样斑块（amyloid plaques）的堆积，并可将患者“冻结”在其当前的功能状态。2025年，美国食品药品管理局（U.S. Food and Drug Administration）受理了 Leqembi Iqlik (lecanemab-irmb) 的补充生物制品许可申请（supplemental biologics licensure application），该制剂为皮下自体注射器剂型，用于在美国进行每周一次的维持给药。
Indiana University School of Medicine 的科学家确定了一个有前景的阿尔茨海默病药物靶点。团队发现，从大脑神经元中去除一种名为 IDOL 的酶，可显著减少淀粉样斑块——这种斑块是该疾病的标志性特征——并可能进一步增强对疾病进展的抵抗力。研究人员表示，在神经元中靶向该酶，可能成为清除淀粉样斑块并改善神经元间通讯与脑内脂质代谢的新途径。
在药物开发中靶向酶具有关键优势，因为酶通常拥有明确的活性位点或“口袋”，药物分子可在此结合并阻断其活性。这种精准性意味着可设计出命中正确靶点且副作用最小的分子。在这项发表于 Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association 的研究中，研究者通过在大脑中分别于神经元或小胶质细胞（microglia，脑内免疫细胞）内删除 IDOL 基因，构建了两种不同的阿尔茨海默病动物模型。
从神经元中删除 IDOL 不仅降低了斑块水平，也降低了与阿尔茨海默病相关的蛋白 apolipoprotein E (APOE) 的水平。该蛋白的一个变体 APOE4 是晚发型阿尔茨海默病最强的风险因素。APOE 也在脂质代谢中起关键作用。团队还发现，当从神经元中去除该酶后，脑内可调控 APOE 与淀粉样斑块的受体水平升高。这些受体在脂质代谢以及健康的神经元通讯中具有关键作用。近期一项研究显示，激活一条同样受这些受体调控的通路，可使具有高斑块负担的阿尔茨海默病患者在认知下降方面表现出更强的抵抗力。
瑞典 Karolinska Institutet 与日本 RIKEN Center for Brain Science 的科学家鉴定出两种脑受体，能够帮助调控阿尔茨海默病中堆积的蛋白——淀粉样β（amyloid beta）的分解。其研究结果发表于 Journal of Alzheimer's Disease，提示未来或可开发出比当前以抗体为基础的治疗更安全且更可负担的药物。
研究团队发现，两种生长抑素受体 SST1 与 SST4 协同作用，控制海马（hippocampus）中 neprilysin 的水平；海马是记忆所必需的脑区。通常，一种名为 neprilysin 的酶可帮助清除淀粉样β。然而，neprilysin 的活性会随年龄增长以及疾病进展而下降。研究者利用基因改造小鼠与实验室培养的细胞开展实验：当 SST1 与 SST4 两种受体同时缺失时，neprilysin 水平下降，淀粉样β随之累积，小鼠出现记忆问题。
团队还测试了一种旨在激活这两种受体的化合物。在具有阿尔茨海默病样脑改变的小鼠中，刺激 SST1 与 SST4 可提高 neprilysin 水平、减少淀粉样β堆积，并改善行为表现。重要的是，该治疗未引起严重副作用。SST1 与 SST4 属于一大类被称为 G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors）的蛋白家族。这类受体是常见的药物靶点，因为其机制较为清楚，且往往可响应成本更低、可口服的药物。
由 University of California, Irvine 的 Joe C. Wen School of Population & Public Health 牵头的研究团队绘制了详细图谱，展示在受阿尔茨海默病影响的不同类型脑细胞中，基因如何以因果方式相互调控。研究人员采用其新开发的机器学习框架 SIGNET，该框架揭示的是因果关系而非简单的遗传相关性；他们据此发现了可能驱动记忆丧失与脑退行性变的关键生物通路。该研究发表于 Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association，同时还鉴定出可作为未来治疗靶点的新基因。
为创建这些图谱，团队分析了来自 Religious Orders Study 与 Rush Memory and Aging Project 两项长期记忆与衰老研究中272名参与者的脑样本单细胞分子数据。他们将 SIGNET 开发为一种可扩展的高性能计算方法，整合单细胞RNA测序与全基因组测序数据，揭示所有基因之间的因果关系。研究者为6类主要脑细胞识别出因果基因调控网络。科学家发现，阿尔茨海默病中最显著的基因紊乱发生在兴奋性神经元（excitatory neurons）——即发送激活信号的神经细胞——对近6,000个因果相互作用的分析表明，随着疾病进展，这些细胞经历了广泛的“重布线”。
临床开发仍高度活跃：2025年共有182项试验在研究138种候选药物，覆盖非淀粉样蛋白相关生物学通路，包括生物能量学（bioenergetics）、内分泌通路、氧化应激（oxidative stress）、突触可塑性（synaptic plasticity）以及血管机制。全球痴呆症影响超过5,500万人，其中阿尔茨海默病约占70%。据估计，到2050年，受全球人口老龄化驱动，阿尔茨海默病患者人数可能达到约1.3亿。
在韩国，政府敲定了第五期《痴呆管理综合计划》，覆盖2026年至2030年。该计划将重点从扩建实体基础设施转向优先保障患者权利与高度定制化服务。对AI研究的支持将增加，包括用于脑认知功能分析的多模态基础模型，以推动早期诊断与个体化治疗的开发。继2024年末 Leqembi (lecanemab) 商业上市后，业内消息人士证实，Eli Lilly Korea 于2025年末向 Ministry of Food and Drug Safety 递交了其阿尔茨海默病治疗药物 Kisunla (donanemab) 的产品批准申请。