Deux thérapies expérimentales contre la SLA présentent des données de sécurité positives issues d’essais précoces

Deux thérapies expérimentales contre la sclérose latérale amyotrophique (SLA) ont rapporté des résultats de sécurité positifs issus d’essais cliniques à un stade précoce, offrant de nouvelles pistes thérapeutiques potentielles pour cette maladie neurodégénérative progressive. Ces traitements ciblent des mécanismes différents impliqués dans la SLA : l’un vise la neuroinflammation et l’accumulation de fer, l’autre s’attaque au dysfonctionnement de la barrière intestinale.

Dans un essai clinique de phase 2b intitulé PARADIGM, une thérapie orale expérimentale appelée PrimeC s’est révélée sûre et bien tolérée chez des personnes vivant avec la SLA, des analyses exploratoires suggérant une interaction avec la cible (target engagement) et des bénéfices cliniques potentiels. Les résultats de l’étude, menée par des chercheurs du Mass General Brigham Neuroscience Institute et du Barrow Neurological Institute, ont été publiés dans JAMA Neurology.

PrimeC, une association de celecoxib et de ciprofloxacin, est conçue pour cibler la neuroinflammation, l’accumulation excessive de fer et l’activité anormale de microARN observées dans la SLA. Cet essai multicentrique a randomisé 68 participants selon un ratio 2:1 pour recevoir PrimeC ou un placebo pendant six mois, suivis d’une extension en ouvert de 12 mois au cours de laquelle tous ont reçu PrimeC. Bien que les événements indésirables liés au traitement aient été plus fréquents avec PrimeC (20,0 % contre 4,3 %), la plupart étaient légers à modérés et transitoires.

Même si l’étude n’était pas dimensionnée pour évaluer l’efficacité, les participants du bras PrimeC ont présenté de meilleurs résultats fonctionnels, notamment pour la parole et la déglutition, mesurés par le score ALS Functional Rating Scale Revised (ALSFRS-R). À 6 mois, les participants prenant PrimeC avaient un score supérieur de 2,23 points à celui des participants sous placebo. À 18 mois, les participants initialement assignés à PrimeC affichaient en moyenne un score supérieur de 7,92 points à celui de leurs homologues. Un traitement précoce et continu a également été associé à une réduction de 64 % du risque de complications liées à la SLA, notamment l’hospitalisation, l’insuffisance respiratoire ou le décès.

Des analyses exploratoires de biomarqueurs ont montré que les participants initialement assignés à PrimeC présentaient des taux plus faibles de ferritin, une protéine clé impliquée dans le stockage du fer dans l’organisme. Le traitement a également été associé à des niveaux plus faibles de molécules de microARN qui ont été liées à la SLA. Aucune modification liée au traitement des taux sanguins de neurofilament light n’a été observée entre les deux groupes.

Le directeur exécutif du Mass General Brigham Neuroscience Institute et directeur du Sean M. Healey & AMG Center for ALS a déclaré que les améliorations des signaux fonctionnels et des biomarqueurs observées soutiennent la réalisation d’une étude de phase 3 pour évaluer l’efficacité et la sécurité de PrimeC dans une population plus large. Un professeur de neurologie du Barrow Neurological Institute a indiqué que plusieurs critères cliniques suggèrent un même niveau de bénéfice clinique et que plusieurs biomarqueurs concordent avec les critères cliniques, fournissant une base scientifique solide pour faire progresser PrimeC vers un essai de phase 3.

Par ailleurs, la société biopharmaceutique française PLL Therapeutics a annoncé des résultats positifs d’un essai clinique de phase I/II évaluant sa thérapie expérimentale PLL001 pour traiter la SLA. Cette première phase de l’essai établit la sécurité et la tolérance du traitement chez 12 patients atteints de SLA, à trois doses différentes administrées par injection sous-cutanée. L’essai, en double aveugle et contrôlé par placebo, n’a rapporté aucun événement indésirable grave et aucun événement indésirable apparu sous traitement ayant conduit à l’arrêt de l’étude.

PLL001 est une plateforme d’administration de polypeptides basée sur la poly-L-lysine, pouvant être conjuguée à des composés actifs. Cela contribue à augmenter la demi-vie des composés actifs dans l’organisme et leur permet de franchir la barrière hémato-encéphalique. Dans la SLA, l’objectif est de restaurer la barrière intestinale. Des travaux ont mis en évidence des liens entre la SLA et une perméabilité intestinale accrue, susceptible de permettre à des microbes, au LPS et à d’autres toxines de passer dans la circulation sanguine et d’atteindre le cerveau. L’objectif de PLL001 est de réduire cette perméabilité intestinale en délivrant des acides gras à chaîne courte (short-chain fatty acids, SCFAs) à l’épithélium intestinal et à la barrière hémato-encéphalique. Des recherches ont montré que les SCFAs renforcent les jonctions serrées de l’épithélium intestinal, rendant plus difficile le passage de substances nocives.

La prochaine étape de l’essai inclura 140 patients atteints de SLA en Australie et en Nouvelle-Zélande, où PLL Therapeutics avait ouvert une filiale l’an dernier. Cette phase déterminera dans quelle mesure PLL001 cible les organes et l’inflammation, ainsi que sa capacité à restaurer l’intestin.

La SLA est une maladie neurodégénérative progressive et généralement fatale, caractérisée par la perte des motoneurones et l’aggravation graduelle de la faiblesse musculaire. Il n’existe pas de traitement curatif de la SLA, et les médicaments actuels visent principalement à ralentir la progression de la maladie, en plus de traiter les symptômes. Les médicaments actuellement approuvés pour traiter la SLA, tels que Riluzole et Edaravone, ciblent la protection neuronale et le stress oxydatif.

PARADIGM a été mené et financé par NeuroSense Therapeutics.