Zwei experimentelle ALS-Therapien melden positive Sicherheitsdaten aus frühen Studien

Zwei Prüfpräparate (investigational therapies) gegen amyotrophe Lateralsklerose (ALS) haben aus frühen klinischen Studien positive Sicherheitsresultate berichtet und könnten damit neue Behandlungsansätze für die fortschreitende neurodegenerative Erkrankung eröffnen. Die Therapien zielen auf unterschiedliche Mechanismen der ALS ab: Die eine richtet sich gegen Neuroinflammation und Eisenakkumulation, die andere adressiert eine Störung der Darmbarriere.

In einer Phase-2b-Studie namens PARADIGM erwies sich eine experimentelle orale Therapie namens PrimeC bei Menschen mit ALS als sicher und gut verträglich; explorative Befunde deuten zudem auf eine Zielbindung (target engagement) und potenzielle klinische Vorteile hin. Ergebnisse der Studie, die von Forschenden des Mass General Brigham Neuroscience Institute und des Barrow Neurological Institute geleitet wurde, wurden in JAMA Neurology veröffentlicht.

PrimeC, eine Kombination aus celecoxib und ciprofloxacin, soll die Neuroinflammation, eine übermäßige Eisenanreicherung und eine abnorme microRNA-Aktivität, wie sie bei ALS auftritt, adressieren. In der multizentrischen Studie wurden 68 Teilnehmende im Verhältnis 2:1 randomisiert, über sechs Monate PrimeC oder Placebo zu erhalten; anschließend folgte eine 12-monatige Open-Label-Verlängerung, in der alle PrimeC erhielten. Zwar traten arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse unter PrimeC häufiger auf (20,0% vs. 4,3%), die meisten Nebenwirkungen waren jedoch leicht bis moderat und vorübergehend.

Obwohl die Studie nicht darauf ausgelegt war, die Wirksamkeit zu beurteilen, zeigten Teilnehmende im PrimeC-Arm bessere funktionelle Ergebnisse, insbesondere bei Sprechen und Schlucken, gemessen anhand des ALS Functional Rating Scale Revised (ALSFRS-R)-Scores. Nach 6 Monaten lagen die Werte unter PrimeC um 2,23 Punkte höher als unter Placebo. Nach 18 Monaten erzielten Teilnehmende, die ursprünglich PrimeC zugeteilt worden waren, im Mittel 7,92 Punkte höhere Werte als ihre Vergleichspersonen. Eine frühe, kontinuierliche Behandlung war zudem mit einem um 64% geringeren Risiko für ALS-assoziierte Komplikationen verbunden, darunter Krankenhausaufenthalt, respiratorisches Versagen oder Tod.

Explorative Biomarker-Analysen zeigten, dass die ursprünglich PrimeC zugewiesenen Personen niedrigere Ferritinspiegel aufwiesen, einem Schlüsselprotein für die Eisenspeicherung im Körper. Die Behandlung war außerdem mit niedrigeren Spiegeln von microRNA-Molekülen assoziiert, die mit ALS in Verbindung gebracht wurden. Es gab zwischen den beiden Gruppen keine behandlungsbedingten Veränderungen der Blutspiegel von neurofilament light change.

Der Executive Director des Mass General Brigham Neuroscience Institute und Director des Sean M. Healey & AMG Center for ALS erklärte, dass die beobachteten Verbesserungen bei Funktion und Biomarkern eine Phase-3-Studie zur Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit von PrimeC in einer größeren Population stützten. Ein Professor für Neurologie am Barrow Neurological Institute merkte an, dass mehrere klinische Endpunkte auf ein vergleichbares Ausmaß klinischen Nutzens hindeuteten und dass mehrere Biomarker mit den klinischen Endpunkten übereinstimmten, was eine starke wissenschaftliche Grundlage für die Weiterentwicklung von PrimeC in eine Phase-3-Studie liefere.

Unabhängig davon gab das französische biopharmazeutische Unternehmen PLL Therapeutics positive Ergebnisse aus einer Phase-I/II-Studie zu seiner experimentellen Therapie PLL001 zur Behandlung der ALS bekannt. In dieser ersten Studienphase wurden Sicherheit und Verträglichkeit der Therapie bei 12 ALS-Patientinnen und -Patienten in drei unterschiedlichen Dosierungen durch subkutane Injektion untersucht. Die doppelblinde, placebokontrollierte Studie ergab keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse und keine behandlungsbedingt aufgetretenen unerwünschten Ereignisse, die zum Abbruch der Studie führten.

PLL001 ist eine Polypeptid-Delivery-Plattform auf Basis von Poly-L-lysin, die mit aktiven Verbindungen konjugiert werden kann. Dies trägt dazu bei, die Halbwertszeit aktiver Substanzen im Körper zu verlängern, und ermöglicht es ihnen, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Bei ALS liegt der Schwerpunkt auf der Wiederherstellung der Darmbarriere. Studien haben Zusammenhänge zwischen ALS und einer erhöhten Darmpermeabilität gefunden, wodurch Mikroben, LPS und andere Toxine in den Blutkreislauf gelangen und zum Gehirn transportiert werden könnten. Ziel von PLL001 ist es, diese Darmpermeabilität zu reduzieren, indem kurzkettige Fettsäuren (small-chain fatty acids, SCFAs) an das Darmepithel und die Blut-Hirn-Schranke abgegeben werden. Forschungsergebnisse zeigen, dass SCFAs die Tight Junctions im Darmepithel stärken und es schädlichen Substanzen erschweren, die Barriere zu passieren.

Die nächste Studienphase wird 140 ALS-Patientinnen und -Patienten in Australien und Neuseeland einschließen, wo PLL Therapeutics im vergangenen Jahr eine Tochtergesellschaft eröffnet hat. In dieser Phase soll untersucht werden, wie gut PLL001 Organe und Entzündungen adressiert sowie wie wirksam es die Darmbarriere wiederherstellen kann.

ALS ist eine fortschreitende neurodegenerative und typischerweise tödlich verlaufende Erkrankung, die durch den Verlust von Motoneuronen und eine allmählich zunehmende Muskelschwäche gekennzeichnet ist. Eine Heilung für ALS gibt es nicht; aktuelle Medikamente zielen darauf ab, das Fortschreiten der Erkrankung zu verlangsamen und Symptome zu behandeln. Derzeit zugelassene Arzneimittel zur Behandlung der ALS wie Riluzole und Edaravone zielen auf neuronalen Schutz und oxidativen Stress ab.

PARADIGM wurde von NeuroSense Therapeutics durchgeführt und finanziert.