Duas terapias experimentais para ELA apresentam dados positivos de segurança em estudos iniciais

Duas terapias investigacionais para esclerose lateral amiotrófica (ELA) relataram resultados positivos de segurança em ensaios clínicos de fase inicial, oferecendo potenciais novas abordagens de tratamento para a doença neurodegenerativa progressiva. As terapias visam mecanismos diferentes subjacentes à ELA, com uma focando neuroinflamação e acúmulo de ferro, e a outra abordando a disfunção da barreira intestinal.

Em um ensaio clínico de fase 2b chamado PARADIGM, uma terapia oral investigacional chamada PrimeC mostrou-se segura e bem tolerada em pessoas com ELA, com achados exploratórios sugerindo engajamento do alvo e potenciais benefícios clínicos. Os resultados do estudo, liderado por pesquisadores do Mass General Brigham Neuroscience Institute e do Barrow Neurological Institute, foram publicados no JAMA Neurology.

PrimeC, uma combinação de celecoxib e ciprofloxacin, foi desenvolvida para atingir a neuroinflamação, o acúmulo excessivo de ferro e a atividade anormal de microRNA que ocorrem na ELA. O estudo multicêntrico randomizou 68 participantes na proporção 2:1 para receber PrimeC ou placebo por seis meses, seguido de uma extensão aberta de 12 meses na qual todos receberam PrimeC. Embora eventos adversos relacionados ao medicamento tenham sido mais comuns com PrimeC (20,0% vs 4,3%), a maioria foi de leve a moderada e temporária.

Embora o estudo não tenha sido dimensionado para avaliar eficácia, os participantes no braço PrimeC apresentaram melhores desfechos funcionais, especialmente para fala e deglutição, conforme medido pela pontuação na ALS Functional Rating Scale Revised (ALSFRS-R). Em 6 meses, os participantes que tomaram PrimeC tiveram pontuação 2,23 pontos maior do que os que tomaram placebo. Em 18 meses, os participantes originalmente designados para PrimeC apresentaram, em média, pontuação 7,92 pontos maior do que seus pares. O tratamento precoce e contínuo também foi associado a uma redução de 64% no risco de complicações relacionadas à ELA, incluindo hospitalização, insuficiência respiratória ou morte.

Análises exploratórias de biomarcadores mostraram que os inicialmente designados para PrimeC apresentaram níveis mais baixos de ferritina, uma proteína-chave envolvida no armazenamento de ferro no corpo. O tratamento também foi associado a níveis mais baixos de moléculas de microRNA que têm sido relacionadas à ELA. Não houve mudanças relacionadas ao tratamento nos níveis sanguíneos de neurofilament light entre os dois grupos.

O Diretor Executivo do Mass General Brigham Neuroscience Institute e Diretor do Sean M. Healey & AMG Center for ALS afirmou que os sinais de melhora funcional e de biomarcadores observados sustentam um estudo de fase 3 para avaliar a eficácia e a segurança de PrimeC em uma população maior. Um professor de Neurologia do Barrow Neurological Institute observou que múltiplos desfechos clínicos sugerem o mesmo nível de benefício clínico e que múltiplos biomarcadores são consistentes com os desfechos clínicos, fornecendo uma forte base científica para avançar PrimeC para um ensaio de fase 3.

Separadamente, a empresa biofarmacêutica francesa PLL Therapeutics anunciou resultados positivos de um ensaio clínico de fase I/II para sua terapia investigacional PLL001 no tratamento da ELA. Essa primeira fase do estudo estabelece a segurança e a tolerabilidade da terapia em 12 pacientes com ELA em três diferentes doses por injeção subcutânea. O ensaio, duplo-cego e controlado por placebo, não registrou eventos adversos graves e não houve eventos adversos emergentes do tratamento que levassem à descontinuação do estudo.

PLL001 é uma plataforma de entrega de polipeptídeos baseada em poli-L-lisina, que pode ser conjugada com compostos ativos. Isso ajuda a aumentar a meia-vida dos compostos ativos no organismo e permite que atravessem a barreira hematoencefálica. Para ELA, o foco é restaurar a barreira intestinal. Pesquisas identificaram associações entre ELA e aumento da permeabilidade intestinal, o que poderia permitir que micróbios, LPS e outras toxinas vazassem para a corrente sanguínea e chegassem ao cérebro. O objetivo de PLL001 é reduzir essa permeabilidade intestinal ao entregar small-chain fatty acids (SCFAs) ao epitélio intestinal e à barreira hematoencefálica. Estudos mostraram que SCFAs reforçam as tight junctions no epitélio intestinal, tornando mais difícil a passagem de substâncias nocivas.

A próxima etapa do estudo envolverá 140 pacientes com ELA na Austrália e na Nova Zelândia, onde a PLL Therapeutics abriu uma subsidiária no ano passado. Essa fase determinará o quão bem PLL001 direciona órgãos e inflamação, bem como sua capacidade de restaurar o intestino.

A ELA é uma doença neurodegenerativa progressiva e tipicamente fatal, marcada pela perda de neurônios motores e pelo aumento gradual da fraqueza muscular. Não há cura para a ELA, e os medicamentos atuais se concentram em desacelerar a progressão da doença, além de tratar os sintomas. Fármacos atualmente aprovados para tratar ELA, como Riluzole e Edaravone, visam proteção neuronal e estresse oxidativo.

O PARADIGM foi conduzido e financiado pela NeuroSense Therapeutics.